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Medizin

Myelodysplastisches Syndrom: Standardbehandlung kann „schlafende“ Onkogene aktivieren

Freitag, 3. Juni 2022

/Kateryna_Kon, stock.adobe.com

Boston – Hypomethylierende Medikamente, die durch Aktivierung von Tumorsuppressorgenen das Krebswachstum hemmen sollen, könnten einen gegenteiligen Effekt haben, wenn Onkogene aktiviert werden, was ein Forscherteam im New England Journal of Medicine (2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2119771) am Beispiel der Behandlung des myelodysplastischen Syndroms zeigt.

Hypomethylierende Medikamente werden seit längerem zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (Decitabin, zugelassen 2012) oder seiner Vorstufe myelodysplastisches Syndrom (Azacitidin, zugelassen 2009) eingesetzt. Die Wirkstoffe greifen in die epigenetische Steuerung der Genaktivität ein. Das Enzym DNA-Methyltransferase verhindert normalerweise durch Anhängen einer Methylgruppe an die DNA, dass bestimmte Gene abgelesen werden. Die Hypomethylierung durch Decitabin oder Azacitidin hat den gegenteiligen Effekt.

Das Ziel der Behandlung ist die Aktivierung von Tumorsuppressorgenen, die das Krebswachstum stoppen können. In klinischen Studien haben Decitabin und Azacitidin eine gute Wirkung erzielt. Wie bei allen Krebsmitteln kann es jedoch zu einer Resistenz kommen.

Ein Team um Li Chai vom Brigham and Women’s Hospital in Boston vermutet, dass die Resistenz auf der Aktivierung von Onkogenen beruht. Dies ist möglich, da die Hypomethylierung bei Decitabin und Azacitidin ungezielt erfolgt. Neben den Tumorsuppressorgenen könnten auch Onkogene aktiviert werden, die das Krebswachstum fördern.

Zu den Onkogenen, die an der Pathogenese des myelodysplastischen Syndroms beteiligt sind, gehört der „spalt-like transcription factor 4“ (SALL4). Das Gen ist in der fetalen Phase aktiv, wo es an der Bildung von Stammzellen beteiligt ist. Im Erwachsenenalter wird es nur in Keimzellen und in hämatopoetischen Stammzellen benötigt. Bei transgenen Mäusen können durch „gain of function“-Mutationen in SALL4 ein myelodysplastisches Syndrom, eine akute myeloische Leukämie oder auch Lebertumore ausgelöst werden. Eine „loss of function“-Mutation kann dagegen das Krebswachstum stoppen.

Die Forscher konnten 2 Kohorten von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom untersuchen, bei denen vor und nach der Behandlung eine Knochenmarkbiopsie entnommen wurde. Wie Chai berichtet, kam es in der 1. Kohorte, die nur mit Azacitidin behandelt wurde, bei 10 von 25 Patienten (40 %) zu einer Steigerung der SALL4-Expression. In der 2. Kohorte, die auch mit anderen hypomethylierenden Substanzen behandelt wurde, wurde das Onkogen bei 13 von 43 Patienten (30 %) vermehrt aktiviert. In beiden Gruppen war die Aktivierung des Onkogens mit einem schlechteren Therapieergebnis verbunden.

Mit einer eigens entwickelten Methode, der sogenannten CRISPR-DNMT1-interacting RNA (CRISPR-DiR), haben die Forscher nach den Stellen in der Nähe des SALL4-Gens gesucht, die das Onkogen aktivieren. Sie konnten eine sogenannte „CpG-Insel“ identifizieren. „CpG-Inseln“ sind Abschnitte der DNA mit einer hohen Anzahl von CpG-Dinukleotiden, die der Angriffspunkt der DNA-Methyltransferase sind. Tatsächlich zeigten Zellexperimente, dass Decitabin hier das Anhängen von Methylresten verhindert. In den Knochenmarkbiopsien einiger Patienten wurden dann genau diese Veränderungen gefunden.

Die Forschungsergebnisse sprechen nicht gegen den Einsatz von hypomethylierenden Medikamenten, die in klinischen Studien ja die Überlebenszeiten der Patienten verlängert haben. Sie könnten allerdings erklären, warum es bei vielen Patienten zu einem Rezidiv kommt.

Die Ergebnisse könnten zur Entwicklung von Tests führen, mit denen eine Resistenz frühzeitig erkannt werden könnte. Sie liefern auch die Grundlage für neue Behandlungsansätze, die das Onkogen SALL4 ausschalten und dadurch die Therapieergebnisse verbessern könnten. © rme/aerzteblatt.de

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