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Medizin

LRRK2-Inhibitoren sollen Morbus Parkinson frühzeitig stoppen

Dienstag, 14. Juni 2022

/Orawan, stock.adobe.com

San Francisco – Ein oraler LRRK2-Inhibitor, der die Funktion der Lysosomen in den Hirnzellen wiederherstellen soll, hat sich in einer Phase-1-Studie an Gesunden und Patienten mit Morbus Parkinson als sicher erwiesen.

Präklinische Studien in Science Translational Medicine (2022; DOI: 10.1126/scitranslmed.abj2658) deuten darauf hin, dass der Wirkstoff den Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen könnte.

Der Morbus Parkinson, an dem 1 % bis 2 % aller Menschen im Alter über 65 Jahren leiden, kann derzeit nur symptomatisch behandelt werden. Der Untergang der Hirnzellen in den Basalganglien lässt sich nicht aufhalten. Auf der Suche nach einer krankheitsmodifizierenden Therapie sind zuletzt Inhibitoren des Enzyms „Leucine-Rich Repeat Kinase 2“ (LRRK2) in den Blickpunkt der Forschung gelangt, weil Varianten im LRRK2-Gen der häufigste genetische Risikofaktor für den Morbus Parkinson sind. Sie werden bei 4 bis 5 % der familiären Fälle und etwa 1 % der sporadischen Erkrankungen am Morbus Parkinson gefunden.

Da die Varianten zu einer vermehrten Enzymaktivität führen, könnten LRRK2-Inhibitoren die Auswirkungen der Genvarianten aufheben. Sie betreffen vor allem die Funktion der Lysosomen und hier den Transport von Molekülen durch die Membran der Organelle, deren Aufgabe die Müllentsorgung der Zelle ist. Störungen führen zur Anhäufung von Stoffwechselprodukten, die die normale Zellfunktion beeinträchtigen und am Ende zum Zelluntergang führen.

Bereits 2012 hatten Forscher von „Genentech“ einen Wirkstoff gefunden, der das Enzym LRRK2 hemmt. Die Firma Denali Therapeutics aus San Francisco hat später die oral verfügbare Version DNL201 entwickelt, die die Behandlung für die Patienten attraktiver machen könnte.

Danna Jennings von Denali Therapeutics aus San Francisco und Mitarbeiter können jetzt in Zellkulturen zeigen, dass DNL201 die normale Funktion der Lysosomen wieder herstellen kann. In Versuchen an Makaken wurde beobachtet, dass der Wirkstoff nach der oralen Gabe das Gehirn erreicht. Bei „Knock in“-Mäusen mit einer vermehrten Aktivität von LRRK2 kam es unter der Behandlung mit DNL201 zur verminderten Ausscheidung von Stoffwechselprodukten, die bei einer Schädigung der Lysosomen freigesetzt werden.

Nachdem sich DNL201 in den tierexperimentellen Studien als sicher erwiesen hatte, wurde der Wirkstoff in einer Phase-1-Studie klinisch getestet. An der Studie nahmen neben 122 gesunden Probanden auch 28 Patienten im Frühstadium der Erkrankung teil. Die Behandlung erwies sich als sicher und offenbar auch gut verträglich. Der Wirkstoff war bei den Teilnehmern im Liquor cerebrospinalis nachweisbar, und die Biomarker der Lysosomenfunktion besserten sich. Ein Einfluss auf die Symptome des Morbus Parkinson war allerdings nicht erkennbar. Dies war bei der kurzen Behandlungsdauer von 28 Tagen auch nicht erwartet worden.

Der Hersteller hat dieser Tage den Beginn einer Phase-2-Studie angekündigt. Dort soll statt DNL201 die Variante BIIB122 getestet werden, die nur 1 Mal täglich eingenommen werden muss. An der Studie sollen 640 Patienten im Frühstadium des Morbus Parkinson teilnehmen. Endpunkt ist die Entwicklung der Symptome in der „Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale“ (MDS-UPDRS).

Ergebnisse werden für August 2025 erwartet. Erst dann wird sich zeigen, ob LRRK2-Inhibitoren in der Lage sind, den Verlauf eines Morbus Parkinson zu verlangsamen oder sogar zu stoppen. © rme/aerzteblatt.de

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