Hepatitis: Fallstudie zu „Long COVID-19 Liver“ bei Kindern in der Diskussion

Von den 192 Fällen akuter Hepatitis unbekannter Ätiologie bei Kindern erhielten 17 (8,9 %) eine Lebertransplantation. /dpa

Stockholm – Bis zum 9. Juni wurden laut dem jüngsten Bericht der European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) 402 Fälle von akuter Hepatitis unbekannter Ätiologie bei Kindern im Alter von bis zu 16 Jahren aus der europäischen Region gemeldet. Mit Abstand die meisten Fälle traten immer noch im Vereinigten Königriech auf (224), aus Deutschland liegen weiterhin keine Meldungen vor.

Die Ursache bleibt weiterhin unklar. Ein Zusammenhang mit einer COVID-19-Erkrankung allein oder in Kombination mit anderen Virusinfektionen, allen voran bedingt durch Adenoviren, wird derzeit noch angenommen, ist aber bisher weder bestätigt noch widerlegt (doi: 10.1097/INF.0000000000003098).

Eine retrospektive Fallstudie von Forschenden aus Israel im Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition mit 5 Patienten hat jüngst den Begriff „Long COVID-19 Liver“ in die Diskussion eingebracht (2022; doi: 10.1097/MPG.0000000000003521). Die Forschenden vermuten, die Leber- beziehungsweise Gallenschäden könnten ähnlich wie das multisystemische Entzündungssyndrom (MIS-C) eine seltene Langzeitnebenwirkung der COVID-19-Infektion bei Kindern sein. Ein mögliches, direktes Einfallstor für das Virus in die Zelle, der ACE2-Rezeptor, ist auch im Darm, in der Gallenblase und den Hepatozyten vorhanden (doi: 10.1136/gutjnl-2020-321195).

Der US-amerikanischer Kardiologe und Autor Eric Topol vom Scripps Research Institute in La Jolla machte in einem Tweet auf die Studie aufmerksam und erntete viel Kritik. Auch deutsche Forschende melden sich jetzt zu Wort. Unter anderem Sandra Ciesek, Direktorin des Instituts für medizinische Virologie, Universitätsklinikum Frankfurt. Den Titel der Studie ,Long COVID-19 Liver Manifestation in Children‘ findet sie irreführend, da in dem Text kein Zusammenhang zwischen dem Krankheitsbild Long Covid und den berichteten Hepatitisfällen nachgewiesen werden könne.

Zunächst aber eine Zusammenfassung der Fallstudie: Israelische Forschende berichten über 5 Fälle von Schäden der Leber und der Gallengänge bei großteils Kleinkindern, die alle zuvor nachweislich eine COVID-19-Infektion durchgemacht hatten. Bei 2 gesunden Säuglingen im Alter von 3 und 5 Monaten kam es zu einem Leberversagen, das rasch zu einer Lebertrans­plantation führte. Die Explantate zeigten eine Entzündung, massive Nekrose (Zelltod) und Wucherungen in den Gallenwegen. Die 3 weiteren Kinder, 2 im Alter von 8 Jahren und eines im Alter von 13 Jahren, wiesen eine Hepatitis mit Gallenstauung (Cholestase) auf. Bei 2 dieser Kinder wurde eine Leberbiopsie durchgeführt, die eine lymphozytäre Entzündung der Pfortader und des Organgewebes sowie ebenfalls Wucherungen in den Gallengängen ergab.

Alle Patienten wurden mit Steroiden behandelt. Ihr Gesundheitszustand verbesserte sich. Ob dies direkt mit den Medikamenten zusammenhing, ist aber ungewiss. Untersuchungen auf weitere infektiöse und metabolische Ursachen für die Leberschäden blieben der Studie zufolge ergebnislos.

Bei 4 der untersuchten Kinder traten Schäden an den Gallengängen durchschnittlich mit einer Verzögerung von 74,5 Tagen nach einer COVID-19-Erkrankung auf, wobei die Zeitspanne sehr breit war: 21 bis 130 Tage. Dies sei mit ziemlicher Sicherheit der Grund, warum die COVID-19-PCR-Tests bei den betroffenen Kindern meist negativ ausfielen, schrieb die Epidemiologin Zoë Hyde von der University of Western Australia auf Twitter.

Heterogene Fallserie

Die Virologin Ciesek leitet daraus andere Schlüsse ab: „Die Heterogenität der Fälle zeigt sich neben dem Alter der Patienten und Patientinnen auch im klinischen Verlauf. Während die beiden jüngeren Kinder eine Lebertransplantation benötigten, wurden die 3 älteren Kinder mit Steroiden behandelt.“ Bei den älteren Kindern seien auch die zeitlichen Verläufe äußerst variabel: „Während ein Kind erst mehr als 4 Monate nach der SARS-CoV-2-Infektion eine unklare Hepatitis entwickelte, trat bei dem 13-Jährigen die Hepatitis zum Zeitpunkt der SARS-CoV-2-Infektion selbst auf. Somit unterscheiden sich auch die möglichen Pathomechanismen in diesen Fällen stark.“

Die Studie hilft aber meines Erachtens bei der Ursachenfindung nicht entscheidend weiter. Sandra Ciesek, Universitätsklinikum Frankfurt

Hier müsse erwähnt werden, dass immer wieder, auch bei Kindern, eine unklare Hepatitis oder ein unklares akutes Leberversagen auftritt, ohne dass sich eine Ursache finden lasse, erklärte Ciesek und listete noch eine Reihe weiterer Kritikpunkte am Studiendesign auf. Ihr Fazit: „Die Studie hilft aber meines Erachtens bei der Ursachenfindung nicht entscheidend weiter.“ Eine Beteiligung von SARS-CoV-2 sei weiterhin weder bewiesen noch ausgeschlossen.

Ansgar Lohse, Direktor der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik (Gastroenterologie mit Sektionen Infektiologie und Tropenmedizin) am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf sieht die Heterogenität der Fälle ebenfalls kritisch: Ein kausaler Zusammenhang bleibe spekulativ.

In der Summe ist der Zusammenhang der Hepatitis mit der vorangegangenen COVID-19-Infektion in der Fallserie plausibel. Bertram Bengsch, Universitätsklinikum Freiburg

Was für einen Zusammenhang von Hepatitis und COVID-19 spricht

Weniger kritisch äußerte sich Bertram Bengsch, Leiter der Arbeitsgruppe „Translationale Systemimmunologie in der Hepatogastroenterologie“ vom Universitätsklinikum Freiburg: „In der Summe ist der Zusammenhang der Hepatitis mit der vorangegangenen COVID-19-Infektion in der Fallserie plausibel.“ Er befürchte weitere Fälle auch im deutschsprachigen Raum. „Eine akute Hepatitis durch COVID-19 war bei Kindern bereits berichtet worden“, sagte er mit Verweis auf eine Studie aus 2021 (doi: 10.1097/INF.0000000000003098). Ähnliche Zusammenhänge seien in Einzelfällen auch bei Erwachsenen beschrieben worden (doi: 10.12998/wjcc.v9.i16.4032). Und Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen hätten ein höheres Risiko für schwere Verläufe der Coronainfektion (DOI: 10.1038/s41575-022-00607-9).

Bengsch weist darauf hin, dass das Coronavirus grundsätzlich die Leber infizieren könne (DOI: 10.1038/s42255-022-00552-6), räumt aber ein: „Das Phänomen einer postinfektiösen Hepatitis oder Begleithepatitis ist im zeitlichen Abstand zur Infektion möglicherweise eher auch Ausdruck eines Einwanderns von aktivierten Immunzellen in die Leber, die dort eine unspezifische Entzündung vermitteln können.“

Im European Reference Network Hepatological Diseases wurde eine europaweite Datenerhebung durchgeführt, die bisher nur einen sehr geringen Anstieg akuter Hepatitis unbekannter Ätiologie bei Kindern aufweist. Die Daten für 2022 umfassen jedoch nur die ersten 3,8 Monate des Jahres und sollten als vorläufig betrachtet werden. Eine Extrapolation dieser Daten in die Zukunft ist verlockend, sollte aber mit Vorsicht erfolgen (Eurosurveillance 2022). „Gemeinsam mit der European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) werden wir diese Entwicklung im Auge behalten“, sagte Lohse.

WHO hält weiterhin diverse Ursachen für möglich

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) äußerte sich in ihrer jüngsten Meldung zurückhaltend, was die Ursachen angeht: Zwar seien Adenoviren eine plausible Hypothese als Teil des Pathogenesemechanismus, dennoch würden weitere Untersuchungen andauern. Nicht ausgeschlossen werden können etwa eine erhöhte Anfälligkeit bei Kleinkindern infolge einer geringeren Zirkulation von Adenoviren während der COVID-19-Pandemie, das Auftreten eines neuen Adenovirus oder eine SARS-CoV-2-Koinfektion. Möglich wäre aber auch eine Komplikation durch einer früheren SARS-CoV-2-Infektion, die Immunzellen aktiviert.

Die Hypothesen, dass die Hepatitis durch die COVID-19-Impfund verursacht wurde, unterstützt die WHO hingegen nicht. Die meisten der betroffenen Kinder hätten diese Impfstoffe nicht erhalten. Der derzeitige offensichtliche Zusammenhang mit dem Adenovirus könnte ein zufälliger Befund sein, der auf verstärkte Labortests zurückzuführen sein könnte, räumt die WHO zudem ein. Eine Ausweitung der Adenovirus-Tests auf andere Fälle außerhalb Europas und die Vereinigten Staaten sowie die Berichterstattung über die Ergebnisse der derzeit laufenden UKHSA-Fall-Kontroll-Studie soll hier Klärung bringen. © gie/aerzteblatt.de