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Medizin

Morbus Alzheimer: Antikörper Crenezumab enttäuscht in Langzeitstudie

Freitag, 17. Juni 2022

/peterschreiber.media, stock.adobe.com

Phoenix/Arizona – Der monoklonale Antikörper Crenezumab, der die Beseitigung von Beta-Amyloiden aus dem Gehirn fördert, konnte in einer Langzeitstudie bei Personen mit einem genetisch erhöhten Risiko die Entwick­lung eines Morbus Alzheimer nicht aufhalten. Das teilte die Studienleitung jetzt in einer Pressemitteilung mitteilt. Einzelheiten sollen Anfang August auf der Alzheimer’s Association International Conference vorgestellt werden.

Seit US-Forscher 1999 zeigen konnten, dass die Impfung mit Beta-Amyloiden bei Mäusen eine Immunreaktion induziert, die zu einem Abbau der Ablagerungen führt, wird versucht, denselben Effekt durch eine passive Immunisierung mit monoklonalen Antikörpern zu erzielen.

In den Folgejahren scheiterten etliche Antikörper. Und auch die Wirkung des im vergangenen Jahr in den USA zugelassenen Präparats Aduhelm mit dem monoklonalen Antikörper Aducanumab stufen viele Experten als zweifelhaft ein. Selbst die Annahme, dass die Ablagerungen von Beta-Amyloiden die Ursache der Erkrankung sind und nicht nur eine Folge des Zelluntergangs, wurde in Zweifel gezogen.

Die meisten Studien wurden bei Patienten durchgeführt, die bereits an einem Morbus Alzheimer oder zumin­dest an minimalen kognitiven Einschränkungen litten. Es könnte sein, dass die Behandlung in diesem Stadium zu spät kommt.

Crenezumab ist der erste Antikörper, der in einer randomisierten Studie an Personen getestet wurde, die zu Be­ginn der Studie keine Symptome hatten, die aber aufgrund eines Gendefekts von einer Erkrankung bedroht sind. Die 252 Teilnehmenden gehörten zu einer Großfamilie aus Kolumbien, in der die Punktmutation E280A im Presenilin-1-Gen verbreitet ist.

Fast alle Menschen mit der Mutation erkranken im mittleren Alter von 44 Jahren an einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) und mit 49 Jahren an einer Demenz. Die Mutation wurde bei 2/3 der Teilnehmenden nachgewiesen, die bei der Behandlung zwischen 30 und 53 Jahren alt waren und noch keine Hinweise auf eine kognitive Störung hatten (Mini-Mental Stage Examination 24 oder höher).

Alle Mutationsträger wurden auf eine Behandlung mit Crenezumab oder Placebo randomisiert (die Teilnehmen­den ohne Mutation erhielten nur Placebo). Crenezumab wurde anfänglich alle 2 Wochen in einer Dosis von 300 mg subkutan verabreicht. Die Dosierung wurde 2015 auf 720 mg subkutan alle 2 Wochen erhöht, und 2019 wurde den Teilnehmenden die Option angeboten, die Dosis auf 60 mg/kg zu erhöhen, die alle 4 Wochen intravenös verabreicht wurden.

Die beiden primären Endpunkte waren die Veränderungen der kognitiven Fähigkeiten, gemessen mit einem „Composite Cognitive Test“ der Alzheimer's Prevention Initiative, und die Veränderungen im episodischen Gedächtnis, die mit dem „Free and Cued Selective Reminding Task“ beurteilt wurden.

Effekte durch Crenezumab nicht signifikant

Laut dem Hersteller ist es nach einer Behandlungsdauer von 5 bis 8 Jahren in den beiden Endpunkten und auch in mehreren sekundären und explorativen Endpunkten zu „kleinen numerischen Unterschieden zugunsten von Crenezumab“ gekommen, die jedoch statistisch nicht signifikant waren. Damit hat die Studie ihr Ziel, den Verlauf der Erkrankung günstig zu beeinflussen, nicht erreicht.

Sowohl das Banner Alzheimer's Institute in Phoenix/Arizona, das die Studie durchgeführt hatte, und das eben­falls beteiligte US-National Institute on Aging sprachen von einem enttäuschenden Ergebnis. Die Hoffnungen des Herstellers, Crenezumab zur vorbeugenden Behandlung von Menschen mit autosomal-dominanten Alz­heimer-Erkrankungen anzubieten, dürfte sich ebenfalls zerschlagen haben.

Der Antikörper Crenezumab war Anfang der 2000er Jahre von 2 Schweizer Forschern entwickelt worden, die daraufhin die AC Immune gründeten. Das Mittel wurde 2006 an die US-Firma Genentech lizensiert, die heute zu Roche gehört.

Eine Reihe monoklonaler Antikörper sind bereits gescheitert

Der Antikörper hat in den letzten Jahren bereits in mehreren klinischen Studien (ABBY, BLAZE, ADAD) ent­täuscht, in denen er zunehmend in frühen Stadien der Erkrankung eingesetzt wurde. Zuletzt hatte Roche 2021 die Phase 3-Studie CREAD, an der Patienten mit MCI oder milder Demenz teilgenommen hatten, nach einer Zwischenauswertung wegen fehlender Erfolgsaussichten vorzeitig abgebrochen.

Neben Crenezumab sind auch eine Reihe anderer monoklonaler Antikörper bisher gescheitert, darunter der Antikörper Solanezumab, der die Konzentration der Amyloide im Serum um 90 % gesenkt hatte. Auch Aduca­numab hatte in den klinischen Studien eine zweifelhafte Wirkung erzielt. Der Hersteller konnte die FDA dann im Juni 2021 mit einer nachträglichen Auswertung von der Wirksamkeit überzeugen.

Viele Neurologen blieben skeptisch, und das Mittel Aduhelm wird in den USA kaum eingesetzt. Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat im Dezember 2021 eine Zulassung abgelehnt. Auch BACE-1-Inhibitoren, die die Bildung von Beta-Amyloiden im Gehirn stoppen sollen, konnten bisher in klinischen Studien nicht überzeugen. © rme/aerzteblatt.de

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