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Medizin

Xenotransplantation: US-Mediziner ziehen trotz Tod des Patienten positives Fazit

Montag, 27. Juni 2022

/picture alliance, University of Maryland School of Medicine, Tom Jemski

Baltimore – Der Patient, dem an einer US-Klinik als weltweit erstem Menschen im Januar das Herz eines genetisch modifizierten Schweins implantiert wurde, ist während der 60 Tage, die er noch überleben sollte, weitgehend frei von Abstoßungsreaktionen geblieben.

Dies geht aus einem Bericht der Operateure im New England Journal of Medicine (NEJM 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2201422) hervor. Die genaue Todesursache bleibt unklar. Neben einer porcinen Zytomega­lie­infektion könnte auch eine Behandlung mit Immunglobolinen beteiligt gewesen sein.

Der 57 Jahre alte Patient war an einer nicht-ischämischen Kardiomyopathie erkrankt. Die Pumpleistung des Herzens (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) war vor der Operation auf 10 % gefallen, weshalb bereits eine intraaortale Ballonpumpe implantiert worden war.

Sie konnte allerdings die Sauerstoffversorgung der Organe nicht mehr gewährleisten. Die Ärzte hatten eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) begonnen, die den Patienten vermutlich nur noch eine be­grenzte Zeit am Leben erhalten hätte.

Das transplantierte Organ stammte aus einem Zuchtprogramm der Firma Revivicor aus Blacksburg/Virginia. Die Firma sieht sich als Nachfolger der schottischen Firma PPL Therapeutics, die 1996 zusammen mit dem Roslin Institute erstmals ein Säugetier geklont hat (das Schaf „Dolly“), im Jahr 2003 aber Konkurs anmelden musste.

Mit derselben Technik, dem somatischen Zellkerntransfer, wurde 2001 das Schwein GalSafe geklont. Es stammt aus einer Bindegewebszelle, aus deren Erbgut die Forscher das Gen für das Enzym GGTA1 entfernt hatten. GGTA1 bildet Galaktose-alpha-1,3-Galaktose („alpha-gal”).

Dieses Kohlenhydrat befindet sich auf der Zelloberfläche. Da ist bei den meisten Säugetieren, nicht aber beim Menschen vorhanden. Da die allermeisten Menschen gegen „alpha-gal“ sensibilisiert sind, kommt es nach einer Xenotransplantation zu einer heftigen Immunreaktion.

„alpha-gal“ ist allerdings nicht der einzige Grund für eine Abstoßung von Xenotrans­plantaten. Bei dem jetzt für die Transplantation verwendeten Tier hatten die Forscher 3 weitere Gene entfernt und 6 hinzugefügt. Zu den 3 entfernten Genen gehörten B4GALNT2 und CMAH, die wie GGTA1 Proteine bilden, die das menschliche Immunsystem als fremd erkennt. Des weiteren wurde das Gen für den Rezeptor des Wachstumshormons entfernt. Dies sollte ein zu starkes Wachstum des Schweine­herzen verhindern.

Die 6 hinzugefügten Gene stammen aus dem menschlichen Erbgut. Ihre normalen Aufgaben bestehen in der Hemmung von Komplementkaskade (CD46 und CD55), Blutgerinnung (Thrombomodulin THBD und „endo­thelial cell protein C receptor“ PROCR) und Entzündungsreaktionen (CD47 und Häm-Oxygenase HMOX1). Insgesamt wurden bei den UHeart-Organspendern 10 genetische Modifikationen durchgeführt.

Wie das Team um Muhammad Mohiuddin, Leiter des Cardiac Xenotransplantation Program an der University of Maryland School of Medicine in Baltimore, berichtet, wurde der Patient zur Vermeidung von Abstoßungs­reaktionen mit Rituximab, Antithymozytenglobulin, dem Präparat Berinert und dem monoklonalen Antikörper KPL-404 vorbehandelt.

Die B-Zell-Depletion mit Rituximab sollte verhindern, dass das Immunsystem Antikörper gegen UHeart bildet. Das Antithymozytenglobulin reduzierte die Zahl der T-Zellen, der C1-Esterase-Inhibitor Berinert verhinderte eine Aktivierung des Komplementsystems. KPL-404 blockiert eine Kostimulierung von B- und T-Zellen durch CD40 auf der Zelloberfläche.

Zur Prävention einer akuten Abstoßungsreaktion erhielt der Patient außerdem eine Pulsdosis Methylpredni­solon (1.000 mg am Tag der Xenotransplantation). Die Erhaltungsimmunsuppression umfasste Mycopheno­latmofetil und KPL-404. Die Methylprednisolondosis wurde von 125 mg täglich auf 30 mg täglich reduziert.

Dies alles hat eine hyperaktive Abstoßungsreaktion, die normalerweise in den ersten Stunden und Tagen nach einer Xenotransplantation auftritt, verhindert. Die aggressive Immunsuppression erhöhte jedoch das Infektionsrisiko. Mycopheno­latmofetil musste am Tag 21 abgesetzt werden, weil die Leukozyten und die Neutrophilen bedrohlich abgefallen waren.

Nachdem die Leukozyten unter einer Behandlung mit einem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) wieder angestiegen waren, wurde am Tage 35 Tacrolimus (in einer niedrigen Dosis) als Ersatz für Mycophenolatmofetil eingesetzt. Eine Biopsie des Herzmuskels am Tag 34 nach der Transplantation war unauffällig. Zu diesem Zeitpunkt gab es laut Mohiuddin keine Hinweise auf eine Abstoßungs­reaktion.

Zu Problemen kam es am Tag 47, als die IgG-Antikörper und weniger stark auch die IgM-Antiköper plötzlich anstiegen. Die Ursache ist nicht ganz klar. Mohiuddin vermutet jedoch einen Zusammenhang mit der intravenösen Gabe von Immunglo­bulinen, die der Patient am Tag 43 erhalten hatte. Die Immunglobuline stammen von Blutspendern mit einem nicht supprimierten Immunsystem. Möglicherweise haben die darin enthaltenen Antikörper das Transplantat angegriffen.

Die Immunglobuline hatte der Patient erhalten, weil es zu einer schweren Infektion mit einem septischen Schock (Somnolenz Blutdruckabfall, Pneumonie) gekommen war. Der Patient musste intubiert werden. Auslöser war vermutlich eine Infektion mit dem porcinen Herpesvirus 2, das zu den Zytomegalieviren gehört.

Das Virus war zuerst am Tag 20 nachgewiesen worden. Es muss mit dem Transplantat in den Körper gelangt sein, möglicherweise als „schlafendes“ Herpesvirus. Die antivirale Therapie, die der Patient von Anfang an erhalten hatte, wurde von Ganciclovir auf Cidofovir verändert. Zunächst schien es, als würde die Behandlung anschlagen, der Patient konnte am Tag 47 extubiert werden.

Am Tag 48 konnte er erstmals das Bett verlassen, erlitt allerdings sofort im Sessel einen Schwächeanfall. Er musste wegen eines Blutdruckabfalls mit Vasopressoren behandelt werden und wurde am nächsten Tag an die ECMO angeschlossen. Am Tag 50 erhielt er eine erneute Immunglobulinbehandlung, weil die Ärzte eine antikörper­vermittelte Abstoßung vermuteten.

Zu diesem Zeitpunkt hatte sich bereits eine Schädigung des Transplantats abgezeichnet mit einer Wandverdickung des linken Ventrikels in der Echokardiografie (Hinweis auf eine ödematöse Schädigung), einem Anstieg des Troponins und der zellfreien DNA des Transplantats im Blut (Hinweis auf Schädigung der Herzmuskelzellen).

In einer Herzmuskelbiopsie am Tag 50 wurden laut Mohiuddin noch immer keine sicheren Zeichen einer Abstoßung gefunden. Diese wurde erst am Tag 56 gefunden, als bereits 40 % der Herzmuskelzellen abgestorben waren. Der Patient war zu diesem Zeitpunkt nicht mehr zu retten (obwohl die Pumpfunktion des Herzens mit 70 % noch erstaunlich gut war). Ohne ECMO war jedoch keine ausreichende Sauerstoffversorgung mehr möglich. Am Tag 60 wurden die lebenserhaltenden Maßnahmen eingestellt.

Das Herz wog bei der Autopsie 600 g gegenüber 328 g bei der Transplantation. Die Herzmuskelzellen hatten die Verbindung miteinander verloren. Der pathologische Befund ist für Mohiuddin nicht mit einer typischen Organabstoßung vereinbar. Der Grund für das Absterben des Transplantats bleibe rätselhaft. Die Infektion mit dem porcinen Herpesvirus dürfte ein Rolle gespielt haben, vielleicht auch die beiden Behandlungen mit Immunglobulinen.

Die Herkunft des Virus ist unklar. Die Tiere waren nach der Geburt von den Muttertieren getrennt und in einer kontrollierten Umgebung aufgezogen worden. Wie sie sich infiziert haben, ist unklar.

Trotz des Todes des Patienten ist für Mohiuddin das Projekt Xenotransplantation nicht gescheitert. Das gene­tisch veränderte Schweineherz und die experimentelle Immunsuppression hätten effektiv zusammenge­arbei­tet, meint der Mediziner in der Pressemitteilung. Er schweigt aber darüber, ob und wie das Projekt fortgesetzt werden soll. © rme/aerzteblatt.de

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