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Medizin

Erste Gentherapie der Hämophilie A vor der Zulassung

Montag, 27. Juni 2022

/picture alliance

Amsterdam – Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat grünes Licht für die erste Gentherapie der Hämo­philie A gegeben. Die einmalige Infusion von Valoctocogene roxaparvovec hatte in der maßgeblichen Phase-3-Studie die Patienten auch nach 2 Jahren weitgehend vor Blutungen geschützt.

Die Behandlung bleibt vorerst auf Patienten beschränkt, die keine Antikörper gegen den Faktor-VIII und das als Vektor verwendete Adeno-assoziierte Virus vom Serotyp 5 (AAV5) gebildet haben. Die Zulassung, der die Europäische Kommission noch zustimmen muss, ist an die Durchführung von Langzeitstudien gebunden, in denen die Patienten über 15 Jahre beobachtet werden sollen.

Die Voraussetzungen für eine Gentherapie der Hämophilie A wurden bereits 1984 mit der Identifizierung und dem Klonieren des Faktors VIII geschaffen, dessen Mangel für die Erkrankung verantwortlich ist. Die Entwick­lung der Gentherapie erwies sich jedoch aus verschiedenen Gründen als schwierig.

Es begann damit, dass das Gen zu groß war, um damit Adenoviren zu beladen, die das Gen in den Leberzellen abladen sollten. Die dafür notwendige Infektion der Leber stellt ein Sicherheitsproblem dar, und auch die Expression der Gene in der Leber war anfangs zu gering, um die Patienten sicher vor Blutungen zu schützen.

Inzwischen arbeitet fast ein Dutzend Firmen an der Entwicklung einer Gentherapie der Hämophilie A, von denen 3 (Biomarin, Pfizer/Sangamo, Roche/Spark) die Phase 3 erreicht haben. Am weitesten voran ist die US-Firma Biomarin aus San Rafael/Kalifornien. Anfang des Jahres wurden auf einem Kongress der „European Association for Haemophilia and Allied Disorders“ 2-Jahresergebnisse vorgestellt. Die 1-Jahresergebnisse des GENEr8-1 Trial wurden im März im New England Journal of Medicine (2022; 386: 1013-25) publiziert.

Den Forschern der Firma ist es gelungen, eine verkürzte Version des Gens in den Vektor AAV5 zu verpacken, der nach einer einmaligen Infusion die Leberzellen infiziert. Dies hatte bei 115 von 134 (85,8 %) Studienteil­nehmern eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase zur Folge, die bei 11 Patienten (8,2 %) den Grad 3 erreichte.

Bei keinem Patienten waren jedoch die Hy-Kriterien einer ernsthaften Leberschädigung erfüllt, die auch einen deutlichen Anstieg des Gesamtbilirubins fordern. Die Patienten erholten sich unter einer Behandlung mit Glu­kokortikoiden rasch von der Hepatitis.

Dabei kam es allerdings häufig zu steroidbedingten Nebenwirkungen wie Akne, Schlafstörungen, Cushing-Sandrom und Gewichtszunahme. In einer Studie (GENEr8-3) wird jetzt untersucht, ob eine prophylaktische Gabe von Glukokortikoiden den Anstieg der Leberenzyme ohne Steroidnebenwirkungen verhindern kann.

Die Wirksamkeit der Gentherapie steht außer Zweifel. Bei 88,1 % der Patienten kam es zu einem Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität im Serum auf mindestens 5 IU/dl, die das Risiko von schweren Blutungen deutlich senkt. Die Patienten konnten die Zahl der Infusionen von Faktor VIII im ersten Jahr um 98,6 % senken. Die Zahl der Blutungsepisoden ging um 83,8 % zurück.

Die Wirksamkeit der Gentherapie blieb auch im 2. Jahr erhalten. Noch kommen 95 % der Patienten ohne eine prophylaktische Gabe von Faktor VIII-Präparaten aus. Wie lange das noch so bleibt, ist ungewiss. Da die Ade­noviren die Gene nicht fest im Erbgut der Zellen integrieren, könnten die Gene bei einer etwaigen Zellteilung „verloren“ gehen oder altersbedingt abgebaut werden. Langfristig könnte es zu einem Abfall der Faktor VIII-Konzentration kommen, der dann eine erneute Therapie erforderlich machen würde. Bisher sieht es nicht danach aus.

Eine Voraussetzung für die Behandlung ist derzeit die Abwesenheit von Antikörpern gegen Faktor VIII. Diese können sich bei Patienten bilden, die aufgrund ihres Gendefekts den Gerinnungsfaktor gar nicht oder in einer veränderten Form herstellen. Das Immunsystem erkennt dann die korrekte Version des Gerinnungsfaktors als fremd und bekämpft sie mit Antikörpern.

Die Folge ist eine Hemmkörperhämophilie, die bereits heute die Behandlung mit substituierten Faktor VIII-Präparaten erschwert. Nach einer Gentherapie könnte es zu einer chronischen Autoimmunerkrankung kom­men. Der Hersteller prüft die Sicherheit von Valoctocogene roxaparvovec bei Patienten mit Hemmkörper­hämo­philie derzeit in einer Phase-1/2-Studie.

Eine zweite Kontraindikation betrifft Patienten, die gegen den Vektor AAV5 sensibilisiert sind. Bei diesen Patienten könnte es nach der Infusion zu einer Immunreaktion kommen, die den Transport der Gene in die Leberzellen verhindern würde. Auch hierzu führt der Hersteller derzeit eine Phase-1/2-Studie durch.

Abgesehen von dem vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme hat sich die Gentherapie als gut verträglich erwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen der Infusion waren Übelkeit (37 %), Kopfschmerzen (36 %) und Müdigkeit (30 %). © rme/aerzteblatt.de

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