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Medizin

Stilllegung eines Gens vermindert Leberschädigung bei Alpha-1-­Antitrypsin-Mangel

Mittwoch, 29. Juni 2022

/yodiyim, stock.adobe.com

Aachen – Ein siRNA-Therapeutikum, das die Bildung und Ablagerung eines defekten Proteins in den Hepato­zyten verhindert, hat in einer Phase-2-Studie die Leberfunktion von Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Man­gel verbessert mit der Aussicht, die Patienten langfristig vor einer Leberzirrhose zu schützen.

Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der European Association for the Study of the Liver vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2205416) publiziert.

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist eine seltene Erbkrankheit. In Europa ist etwa 1 von 2.500 Menschen betroffen. Ursache sind Mutationen im Gen SERPINA1, das die Information für das Protein Alpha-1-Antitrypin 1 enthält.

Für die schweren Erkrankungen ist meist der Austausch einer einzelnen Aminosäure (Glu342Lys) verant­wort­lich. Es kommt zur Produktion eines fehlgefalteten Proteins, Z-AAT genannt, das von den Leberzellen, in denen es produziert wird, nicht freigesetzt werden kann.

Dies hat 2 Konsequenzen. Zum einen fehlt Alpha-1-Antitrypsin in den Lungen, wo es zum Erhalt der Alveolen benötigt wird. Die Patienten erkranken im Alter von 30 bis 40 Jahren an einem Lungenemphysem.

Zum anderen führt die Ablagerung von Z-AAT in den Hepatozyten zu einer Leberschädigung mit Fibrose und Zirrhose, die etwa 20 bis 40 % der Patienten im Laufe ihres Lebens entwickeln.

Dieses 2. Problem könnte ein Wirkstoff lösen, den Forscher der Firma Arrowhead Pharmaceuticals aus Pasadena in Kalifornien entwickelt haben. Die Firma hat sich auf siRNA-Therapeutika spezialisiert. Das sind kleine RNA-Moleküle („small interfering RNA“ oder siRNA), die in den Zellen eine sogenannte RNA-Interferenz auslösen.

Mit diesem Mechanismus können gezielt Gene stillgelegt werden („gene silencing“). In der Natur dient dies der Abwehr von Erregern und deren RNA. In der Medizin lassen sich damit gezielt Krankheiten behandeln. In Europa zugelassen sind Inclisiran zur Behandlung der familiären Hypercholesterin­ämie, Lumasiran zur Behandlung der primären Hyperoxalurie vom Typ 1 und Patisiran zur Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose.

Fazirsiran soll die Produktion von Z-AAT stoppen und dadurch deren Ablagerung in den Leberzellen verhin­dern. Im besten Fall wären die Patienten vor einer Leberzirrhose geschützt. Nachdem Fazirsiran sich in einer Phase-1-Studie als sicher erwiesen hat, wurden in einer Phase-2-Studie 16 Patienten mit Alpha-1-Antitryp­sin-Mangel behandelt, bei denen es im mittleren Alter von 52 Jahren bereits zu einer Leberfibrose gekommen war. Die Studie wurde an 4 Zentren in England, Österreich und Deutschland durchgeführt.

Die ersten 12 Patienten erhielten monatlich 200 mg Fazirsiran subkutan injiziert. Bei den nächsten 4 Patien­ten wurde die Dosis auf 100 mg gesenkt.

Primärer Endpunkt war ein Rückgang der Z-AAT-Ablagerungen in der Leber, die in einer Biopsie mit einer Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung bestimmt wurden. Wie Privatdozent Pavel Strnad von der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen und Mitarbeiter berichten, kam es bei allen Patienten zum Rückgang der Akkumulation von Z-AAT in der Leber um median 83 % in Woche 24 oder 48.

Dies hatte die erhoffte Verbesserung der Leberhistologie zur Folge. Maßstab war hier die sogenannte PAS-D-Granula-Belastung, eine spezielle Anfärbung der Leberzellen. Der Wert, der von 0 bis 9 reicht, wobei höhere Werte eine höhere Ablagerung von Z-AAT anzeigen, sank von 7,4 auf 2,3 ab (minus 69 %).

Die Fibrose bildete sich bei 7 von 12 Patienten, die die 200-mg-Dosis erhielten, zurück. Darunter waren 2 Patienten mit einer Zirrhose. Unter der niedrigen 100-mg-Dosis kam es bei keinem von 3 Patienten mit auswertbaren Biopsien zu einer Verbesserung. Bei 2 der 3 Patienten verschlechterte sich die Fibrose, obwohl bei beiden die PAS-D-Granula-Belastung zurückging.

Auch die Leberenzyme, ein bekannter Biomarker für Leberschäden, besserten sich. Die Alanin-Aminotransferase (ALT), die vor der Behandlung bei 12 Patienten erhöht war, normalisierte sich im ersten Behandlungsjahr bei allen Patienten.

Unter der höheren Dosis kam es zu einem erheblichen Rückgang der Lebersteifheit im FibroScan um 15 % bis 18 % nach 24 Wochen und um 15 % nach 48 Wochen. Auch der Pro-C3-Serumspiegel, ebenfalls ein Fibrose-Marker, besserte sich deutlich.

Die Ergebnisse sprechen dafür, dass Fazirsiran, wenn es rechtzeitig eingesetzt wird, das Fortschreiten der Leberschädigung aufhalten kann. Auf die Lungen­schäden hat die Behandlung dagegen keinen Einfluss. Im schlimmsten Fall könnte es hier zu einer Verschlechterung kommen, da das „gene silencing“ auch eine etwaige Restaktivität von Alpha-1-Antitrypsin stoppen würde.

Die Forscher haben deshalb die Lungenfunktion der Patienten genauer untersucht. Laut Strnad wurden zwar gewisse Fluktuationen im FEV1 (Einsekundenkapazität) beobachtet. Eine dramatische Verschlechterung der Lungenfunktion sei jedoch ausgeblieben.

Ohne eine Kontrollgruppe lässt sich ohnehin nicht feststellen, ob die Auswir­kungen auf die Lungenfunktion Folge des bereits bestehenden Lungenem­physems ist oder auf die Behandlung mit Fazirsiran zurückzuführen wäre.

Der Ausfall einer etwaigen Restaktivität könnte auch durch die Substitution von Alpha-1-Antitrypsin („Augmentationstherapie“) aufgefangen werden, die zur Behandlung der Lungenerkrankung zugelassen ist und die einige Studienteilnehmer auch erhielten.

Sicherheitsprobleme sind bisher nicht aufgetreten. Fazirsiran wurde im Allgemeinen gut vertragen. Über einen Zeitraum von 1,5 Jahren gab es keine Todesfälle oder Behandlungsabbrüche. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Arthralgie und ein Anstieg der Kreatininkinase.

Der Hersteller prüft die Wirksamkeit von Fazirsiran derzeit in einer weiteren Placebo-kontrollierten Studie. Geplant ist eine Phase-3-Studie, die die Grundlage für eine Zulassung schaffen könnte. © rme/aerzteblatt.de

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