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Medizin

Fettleber: Mutationen weisen auf neue Behandlungs­möglichkeit hin

Dienstag, 2. August 2022

/Rasi, stock.adobe.com

Tarrytown/New Jersey – US-Forscher haben in einem Gen „Loss of function“-Mutationen entdeckt, die vor Lebererkrankungen schützt. Nach den im New England Journal of Medicine (2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2117872) vorgestellten Ergebnissen hemmen die Defekte im Gen CIDEB die Speicherung von Fetten in der Leber. Der Hersteller Regeneron will im nächsten Jahr einen siRNA-Wirkstoff klinisch testen, der den gleichen Effekt hat wie die Mutationen.

Überernährung und Bewegungsmangel haben in den westlichen Ländern zu einer starken Zunahme von nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD) und der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) geführt, die über eine Zirrhose schließlich zum Leberversagen führen kann.

In einigen Ländern sind ernährungsbedingte Leberschäden bereits für mehr Lebertransplantationen verantwortlich als der Alkoholkonsum. Eine medikamentöse Behandlung, die den Patienten eine strikte Diät oder eine bariatrische Operation erspart, gibt es derzeit nicht.

Ein Ansatzpunkt für neue Behandlungen können „loss of function“-Mutationen sein, die ihre Träger vor Erkrankungen schützen. Der gleiche Effekt wie die „Laune der Natur“ lässt sich heute durch Medikamente erzielen, die die Nutzung des intakten Gens in den Zellen verhindern.

Die US-Firma Alnylam Pharmaceuticals hat sich dabei auf die Entwicklung von siRNA („small interfering RNA“) spezialisiert. Es handelt sich um kurze RNA-Moleküle, die sich mit der Boten-RNA der Gene verbinden und deren Nutzung verhindern. Dies geschieht per RNA-Interferenz mit der gleichen Technik, mit der Zellen Viren (an der RNA-Sequenz) erkennen und „stilllegen“.

Alnylam Pharmaceuticals hat auf diese Weise bereits Medikamente zur Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose (Patisiran), einer Porphyrievariante (Givosiran), einer Hyperoxalurie (Lumasiran) und der Hypercholesterinämie (Inclisiran) entwickelt und eingeführt.

Die Forscher suchen ständig nach weiteren „loss of function“-Mutationen, um daraus Wirkstoffe für Erkrankungen zu entwickeln, wobei sich NAFLD und NASH wegen ihrer Häufigkeit und der fehlenden medikamentösen Therapie anbieten.

Die Forscher fanden bereits Mutationen in 2 Genen, PNPLA3 und HSD17B13, deren Träger (relativ) vor Leberschäden geschützt sind. Die siRNA ALN-HSD, die HSD17B13 stilllegt, wird derzeit in 2 klinischen Phase- 1-Studien (NCT04565717 und NCT04202354) an Patienten mit NASH getestet.

Bei der Analyse der UK-Biobank ist den Forschern von Alnylam jetzt zusammen mit dem Hersteller Regeneron ein weiterer Fund gelungen. Das Team um Aris Baras vom „Regeneron Genetics Center“ in Tarrytown/New Jersey hat bei 542.904 Briten das gesamte Exom sequenziert. Das sind alle Abschnitte der DNA, die Proteine kodieren.

Die Gensequenzen wurden dann mit den Laborwerten abgeglichen, um jene Varianten zu finden, die mit niedrigen Konzentrationen des Enzyms Aminotransferase (ALT) assoziiert waren. Die ALT ist ein üblicher Laborparameter zum Nachweis einer Leberschädigung.

Bei den Varianten wurde dann geprüft, ob sie die Bildung eines intakten Proteins verhindern. Das ist bei Mutationen der Fall, die das Leseraster verschieben („Frame shift“), vorzeitig das Ablesen beenden („Stop codon“) oder die Zusammensetzung der einzelnen Genschnipsel („Splicing“) stören. Auch „Indels“, bei denen Abschnitte fehlen oder vertauscht sind, oder Misssense-Mutationen sind verdächtig.

Die Forscher wurden auf das Gen CIDEB aufmerksam, das bei 0,7 % der Teilnehmer verdächtige Verände­rungen aufwies, die mit einem niedrigen ALT assoziiert waren. Das CIDEB-Gen wird am stärksten in mensch­lichen Leberzellen exprimiert. Es wird angenommen, dass es dort das Speichern von Fetten ermöglicht, indem es hilft, die „Lipidtröpfchen“ in den Zellen zu vergrößern.

Die Analyse der UK Biobank-Daten ergab, dass Personen, die “Loss of Function“-Mutationen in einer von beiden Kopien des CIDEB-Gens haben, zu 53 % seltener an einer nichtalkoholischen Lebererkrankung (Odds Ratio 0,47; 95-%-Konfidenzintervall 0,29-0,75) und zu 54 % seltener an einer nichtalkoholischen Zirrhose (Odds Ratio 0,46; 0,23-0,92) erkrankten. Auch alkoholische Leberkrankungen (Odds Ratio 0,48; 0,16-1,41), die im Frühstadium mit einer Fettleber eingehen, traten seltener auf.

Die Ergebnisse wurden in einer Gruppe von 3.599 Patienten bestätigt, die sich an US-Kliniken („Geisinger Health System“) einer bariatrischen Operation unterzogen hatten. Bei diesen Patienten waren Leberbiopsien entnommen worden. Die seltenen Genvarianten im CIDEB-Gen waren mit einer um 66 % verminderten histologischen Schädigung der Leber (hepatische Steatose, nichtalkoholische Steatohepatitis oder Fibrose) verbunden.

Schließlich konnte das Team an menschlichen Leberzellkulturen zeigen, dass ein „Knock-down“ von CIDEB den Aufbau großer Lipidtröpfchen in den Zellen verhindert. Damit wurden die Grundlagen für die Entwicklung einer siRNA geschaffen, die demnächst in klinischen Studien getestet werden soll.

© rme/aerzteblatt.de

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