Erster Impfstoff gegen Chikungunya vor Zulassung

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Wien – Erstmals hat ein Impfstoff gegen die durch Mücken übertragbare Viruskrankheit Chikungunya in einer Phase-3-Studie bestanden. Der vom Pharmaunternehmen Valneva entwickelte monovalente Lebendimpfstoff „VLA1553“ führte 28 Tage nach einer einzigen Impfung bei 98,9 % der Studienteilnehmenden in den USA zu virus-neutralisierenden Antikörperspiegeln, die bis zu 180 Tage nach der Impfung anhielten. Das berichten Forschende gestern in The Lancet (2023; DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00641-4). Zulassungsanträge liegen den Arzneimittelbehörden in den USA, Kanada und der EU vor.

In der Studie hatten Forschende um Nina Wressnigg von Valneva Austria an 43 Standorten in einem nicht endemischen Land 4.128 erwachsene Teilnehmende in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht. Primärer Endpunkt war der Anteil der Teilnehmenden, die zu Beginn der Studie negativ waren und 28 Tage nach der Impfung seroprotektive Chikungunya-Virus-Antikörperspiegel über einem vorher festgelegten Schwellenwert entwickelten. Da es sich um einen Lebendimpfstoff mit einem großen antigenetischen Repertoire handelt, ist dieser für Immunsupprimierte und Schwangere ungeeignet.

In seltenen Fällen kam es durch die Impfung zu Krankheitserscheinungen. Während der Studie traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse nach der Impfung (SAE) bei 46 von 3.082 Teilnehmenden (1,5 %) in der VLA1553-Gruppe und bei 8 von 1.033 Teilnehmenden (0,8) im Placeboarm auf. Allerdings konnten nur 2 Fälle in der Impfstoffgruppe höchstwahrscheinlich auf die Impfung zurückgeführt werden. So kam es bei einer 58-jährigen Frau zu Myalgie und bei einem 66-jährigen Mann zu einer Störung des Wasserstoffwechsels im Körper. Beide Probanden erholten sich vollständig.

Auffällig war zunächst die Fehlgeburtenrate im Rahmen der Studie. Während des Untersuchungszeitraums wurden 15 Teilnehmerinnen schwanger, von denen 13 den Impfstoff erhalten hatten. 9 Babys kamen gesund zur Welt, 3 starben vor der 20. Schwangerschaftswoche, bei 1 Säugling konnten die Forschenden die Eltern für die Nachbeobachtung nicht mehr kontaktieren. Die Fehlgeburtenrate war demnach statistisch betrachtet höher als in der Allgemeinbevölkerung oder nach einer COVID-19-Impfung.

Die Forschenden betonen, dass dies auf die kleine Stichprobe zurückzuführen sein könnte. Eine der Fehlgeburten hatte genetische Ursachen. In einem 2. Fall bestand bei der schwangeren Teilnehmerin ein erhöhtes Risiko aufgrund ihres hohen BMI und früherer Fehlgeburten. Bei der 3. Fehlgeburt wurde keine Ursache gefunden. Ein unabhängiges Gutachtergremium stellte letztlich kein Sicherheitssignal fest. Zusammenfassend sei VLA1553 über alle Altersgruppen hinweg sicher und gut verträglich, heißt es in der Studie.

Die Studie wurde vom Hersteller Valneva, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation und EU Horizon 2020 finanziert.

Kritikpunkte am Studiendesign

Der Impfstoff wird aufgrund seiner hohen Seropositivität als hochwirksam eingestuft. Der Schutz vor einer Infektion wurde im Rahmen der Studie allerdings nicht untersucht. Von früheren Studien dieser Art wisse man jedoch, dass hohe neutralisierende Antikörperkonzentrationen bei Virusinfektionen auch mit einer Verhinderung der Krankheit korrelieren, erklärte Peter Kremsner, Direktor des Instituts für Tropenmedizin, Reisemedizin und Humanparasitologie am Universitätsklinikum Tübingen. Eine doppelt-verblindete Studie mit Placebogruppe, in der geprüft wird, ob es zu einer Infektion kommt oder die Krankheit nach der Impfung ausbricht beziehungsweise wie stark, wäre dennoch aussagekräftiger.

Annelies Wilder-Smith, Professorin für neu auftretende Infektionskrankheiten an der London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM) gibt jedoch zu Bedenken, dass bei einigen Infektionskrankheiten wie Chikungunya klinische Wirksamkeitsstudien nicht durchführbar seien, entweder aufgrund der geringen Inzidenz oder der Unvorhersehbarkeit von Ausbrüchen, bei denen es zu einer hohen Inzidenz kommen könne. „Daher hat Valneva in Abstimmung mit der FDA beschlossen, eine Phase-3-Studie durchzuführen, bei der Immunogenitätsendpunkte als Ersatz für klinische Endpunkte verwendet werden“, erklärt Wilder-Smith, die auch Professorin am Heidelberger Institut für Global Health am Universitätsklinikum Heidelberg ist.

Ein 2. Kritikpunkt, den die Autoren auch selbst benennen: Die Studie wurde nicht in den Regionen durchgeführt, in denen das Virus endemisch ist, sondern in den USA. „Das heißt, man weiß nicht so viel über die Immunreaktion nach Impfung, wenn der Geimpfte zum Beispiel schon einmal Chikungunya hatte, also längst schon Antikörper entwickelt hat“, so Kremsner. Ob die Impfung in einem solchen Fall noch so gut wirken würde, wie versprochen, müsse noch geprüft werden. Letzten Endes sei es so strenggenommen erstmal ,nur‘ eine Reiseimpfung.

Wilder-Smith ordnet die starke Immunreaktion nach einer einzigen Dosis als ermutigend ein. Die FDA könnte eine messbare Antikörperkonzentration als Indikator für eine erfolgreiche Immunisierung für eine beschleunigte Zulassung in Betracht ziehen. „Eine solche Zulassung wird aber von Studien zur Wirksamkeit des Impfstoffs nach der Zulassung abhängig sein, die während eines Ausbruchs oder in einer endemischen Situation durchgeführt werden müssen“, erklärt die Expertin aus London. Zur Untermauerung der vielversprechenden Immunogenitätsergebnisse müssten noch klinische Daten erhoben werden.

Erste Ergbenisse der Phae-3-Studie hatte die Erstautorin Martina Schneider, Clinical Strategy Manager bei Valneva bereits im November 2021 beim Kongress der American Society of Tropical Medicine & Hygiene (ASTMH) präsentiert und auch beim World Vaccine Congress 2023 in Washington.

Die durch Mücken übertragene Krankheit wird von dem Chikungunya-Virus (CHIKV) ausgelöst. Die Krankheit wurde erstmals in den 1950er-Jahren in Tansania entdeckt und hat sich seitdem in verschiedenen Teilen Afrikas, Asiens, der Karibik und einigen Teilen Amerikas verbreitet. Die Asiatische Tigermücke, die das Virus unter anderem überträgt, wird durch klimatische Veränderungen auch zunehmend in Europa heimisch.

Chikungunya äußert sich in Symptomen wie hohem Fieber, starken Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Hautausschlägen. Die Krankheit verläuft nur selten tödlich, beeinträchtigt den Gesundheitssektor und die Arbeitswelt in den betroffenen Regionen aber stark (Plos Neglected Tropical Diseases; DOI: 10.1371/journal.pntd.0009055). Es gibt derzeit keine spezifische antivirale Therapie. © gie/aerzteblatt.de