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Medizin

Down-Syndrom: Einzelnes Gen erklärt mentale Retardierung

Donnerstag, 6. Juli 2006

Stanford - Auch wenn bei Menschen mit Down-Syndrom ein gesamtes Chromosom überzählig ist, für die mentale Retardierung scheint im Wesentlichen ein einziges Gen verantwortlich zu sein, wie US-Wissenschaftler in Neuron (2006; 51: 29-42) berichten.

Die Trisomie 21 führt zu einer gesteigerten Aktivität einer Vielzahl von Genen. Diese allgemeine „Überdosierung“ der in den Genen kodierten Proteine muss in irgendeiner Weise für die verschiedenen Kennzeichen des Down-Syndroms verantwortlich sein, zu denen auch eine mentale Retardierung gehört. Ihr liegt eine Degeneration bestimmter Hirnzellen zugrunde, die nach Lage im Gehirn und Physiologie als „basal forebrain cholinergic neurons“ oder abgekürzt BFCN bezeichnet wird. Da auf dem Chromosom 21 eine Vielzahl von Genen beheimatet ist, vermutete man, dass die Degeneration der BFCN auf die gesteigerte Aktivität mehrerer Gene zurückzuführen sei.

Doch genau das Gegenteil scheint der Fall zu sein. Nach den Erkenntnissen von Ahmad Salehi von der Stanford Universität und Mitarbeitern könnte sogar nur ein einzelnes Gen eine ausschlaggebende Rolle spielen. Es handelt sich dabei um das Gen für APP (amyloid precursor protein), das Hirnforscher auch mit der Entstehung des Morbus Alzheimer und anderer neurodegenerativer Erkrankungen in Verbindung bringen. Tatsächlich bestehen ja zwischen den Demenzen bei Alzheimer und Down Syndrom gewisse Ähnlichkeiten.

Die US-Forscher haben jetzt herausgefunden, dass die gesteigerte Bildung von APP beim Morbus Down zu einer Störung im intrazellulären Transport eines anderen Moleküls namens „nerve growth factor“ (NGF) führt. NGF gehört zu den Neurotrophinen. Das sind Moleküle, die andere Nervenzellen zum Wachstum anregen. Dazu müssen die NGF von diesen Zellen aufgenommen und in den Zellkern transportiert werden. Dieser retrograde Transport von NGF scheint nun durch die vermehrte Bildung von APP in der Zelle gestört zu werden. Wie genau APP und NGF interagieren, ist nicht bekannt. Auffällig ist Salehi zufolge jedoch, dass die Transportvehikel für NGF, die Early Endosoms, in den Hirnzellen von Mensche mit Down-Syndrom vergrößert sind. Die Zellen werden dadurch so weit geschädigt, dass sie allmählich zugrunde gehen. Wenn dies tatsächlich die Ursache der mentalen Retardierung ist, dann sollten Medikamente, die die Bildung von APP verhindern, ein Ansatzpunkt für eine Therapie sein. Salehi hat sich bereits auf die Suche nach möglichen Substanzen gemacht.

In einer anderen Studie untersuchten Susan Dorsey vom National Cancer Institute in Frederick/Maryland einen anderen Aspekt in der Pathogenese der Neurogeneration beim Down Syndrom. Sie fanden heraus, dass ein Rezeptor für Neurotrophine, der TrK Rezeptor vermehrt gebildet wird. Im Tiermodell können sie zeigen, dass eine Reduktion der Rezeptoren auf ein Normalmaß ebenfalls in der Lage ist, den Untergang von Hirnzellen zu verhindern (Neuron 2006; 51: 21-28). Auch aus dieser Erkenntnis ergeben sich Ansatzpunkte für neue Therapien, etwa durch die Blockade dieser Rezeptoren. 

Die Forschung befindet sich in diesem Punkt allerdings erst in einem sehr frühen Stadium, schreiben Eero Castrén und Heikki Tanila von der Universität Helsinki im begleitenden Editorial (Neuron 2006; 51: 1-3). Die Restaurierung der Signalkette von Neurotrophinen sei jedoch ein viel versprechender Ansatz. Möglich wurden die Erkenntnis durch gentechnische Versuchstiere, bei denen gezielt Trisomien erzeugt wurden. /rme

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