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Medizin

Lipidsenker Ezetimib versagt in Endpunkt-Studie

Dienstag, 15. Januar 2008

Whitehouse Station –  Fast zwei Jahre nach dem Abschluss einer Studie zum Lipidsenker Ezetimib  haben die Hersteller Merck & Co (in Deutschland MSD) und Schering-Plough (in Deutschland essex pharma) die enttäuschenden Ergebnisse bekannt gegeben. Mehr die verzögerte Veröffentlichung als die Ergebnisse haben in den USA zu harschen Reaktion seitens führender Kardiologen geführt. Auch ein Parlamentsausschuss hatte sich der Sache angenommen. 

702 Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie hatten an der „Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Process in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia“ oder ENHANCE-Studie teilgenommen. Patienten mit dieser seltenen genetischen Erkrankung haben (auch als heterozygote Genträger) häufig erhöhte Cholesterinspiegel, die mit einer Statintherapie allein oft nicht ausreichend gesenkt werden.

In der Studie waren 80 Prozent der Patienten mit Statinen vorbehandelt worden. In der Studie wurden sie auf eine Behandlung mit Simvastatin (80mg) oder eine Kombination aus Simvastatin (80mg) plus Ezetimib (10mg) randomisiert. Die Studie lief über 24 Monate und der primäre Endpunkt war die Veränderung der Intima-Media-Dicke (IMT) in der Halsschlagader. Dies ist ein anspruchsvollerer Endpunkt als die Reduktion des Cholesterinwertes, der letztlich nur ein Laborwert ist, während die IMT (wenn auch eingeschränkt) Auskunft über das Fortschreiten der Atherosklerose gibt.

Die Studie wurde im April 2006 beendet. Es wurden aber bisher keine Ergebnisse vorgestellt. Dies führte zu Nachfragen von Kardiologen, aber auch das Committee on Energy and Commerce, ein Ausschuss des US-Kongresses, nahm sich der Sache an. Seit einiger Zeit stehen die Pharmafirmen unter dem Verdacht, dass sie Ergebnisse von Negativstudien absichtlich zurückhalten, um die Verordnungszahlen ihrer Medikamente nicht zu gefährden.

Die ENHANCE-Studie scheint in dieses Muster zu passen, auch wenn die beiden Hersteller erneut versichern, bis jetzt keinen Einblick in die Ergebnisse gehabt zu haben, deren Analyse sich wegen der diffizilen Auswertung der Ultraschallaufnahmen, in denen die IMT gemessen wurde, in die Länge gezogen habe. Im Dezember hieß es, die Ergebnisse könnten erst im März auf der Jahrestagung des American College of Cardiology vorgestellt werden. Sicherlich nicht unbeeinflusst vom öffentlichen Druck geben die beiden Hersteller jetzt einen ersten Einblick.

Wie die Kritiker vorhergesagt hatten, hat die ENHANCE-Studie die in Ezetimib gesetzten Erwartungen nicht erfüllt. Die Veränderungen im IMT waren mit 0,0111 mm unter der Kombinationstherapie und 0,0058 mm unter der Simvastatin-Monotherapie nicht signifikant verschieden (p =0,29). Die tendenziell schlechteren Ergebnisse unter der Kombination könnten ein Zufallsergebnis gewesen sein, hätten sich aber sicherlich, wenn die Ergebnisse früher bekannt geworden wären, nicht positiv auf den Verkauf des Medikamentes ausgewirkt. Entsprechend harsch fiel die Reaktion aus.

Der Kardiologe Steven Nissen von der Cleveland Clinic, der sich bei der Vioxx®-Affäre und zuletzt auch bei der Debatte um die Sicherheit von Avandia® einen Namen gemacht hat, nannte die Ergebnisse gegenüber der US-Presse „schockierend“. Millionen von Patienten hätten das Medikament in der falschen Erwartung eingenommen, dass es ihnen nütze. Stattdessen seien sie nur möglichen zusätzlichen Nebenwirkungen ausgesetzt gewesen.

Das ist sicherlich eine pointierte Betrachtungsweise, denn die Daten in der Pressemitteilung zeigen in beiden Gruppen ein vergleichbares Risikoprofil. Anstiege der Transaminasen (auf das Dreifache des oberen Grenzwerts, ULN, oder mehr) wurden unter der Kombination von zehn von 356 Patienten erreicht (2,8 Prozent) gegenüber acht von 360 Patienten unter der Simvastatin-Monotherapie (2,2 Prozent).

Die Befürchtungen, dass die Kombination besonders hepatotoxisch war, hat sich –jedenfalls nach den in der Pressemitteilung vorgestellten Daten – nicht bewahrheitet. Auch die Toxizität auf die Muskulatur scheint nicht erhöht zu sein: Anstiege der Kreatinphosphokinase (≥10fach des ULN) wurden bei vier von 356 Patienten (1,1 Prozent im Kombinationsarm und bei acht von 360 Patienten (2,2 Prozent) unter der Simvastatin-Monotherapie registriert. Hierunter waren zwei Patienten (0,6 Prozent) im Kombinationsarm mit Muskelsymptomen und einer (0,3 Prozent) unter der Simvastatin-Monotherapie. Rhabdomyolysen wurden in keinem Fall beobachtet.

Dennoch sind die Ergebnisse eine Enttäuschung oder – je nach Betrachtungsweise – ein Skandal. Die logische Erwartung, die signifikant stärkere cholesterinsenkende Wirkung – minus 58 Prozent unter der Kombination gegenüber vs. minus 41 Prozent im Simvastatin-Arm (p<0,01) – würde auf „härtete“ Endpunkte der Studie durchschlagen, hat sich nicht erfüllt.

Es gab keine signifikanten Unterschiede, weder in der Zahl der kardiovaskulären Todesfälle (zwei von 357 Patienten unter der Kombination und ein von 363 Patienten unter der Monotherapie), noch bei den nicht tödlichen Herzinfarkten (drei von 357 Patienten vs. zwei von 363 Patienten), noch bei den nicht tödlichen Schlaganfällen (ein von 357 Patienten vs. ein von 363 Patienten), noch bei den Revaskularisierungen (sechs von 357 Patienten vs. fünf von 363 Patienten). 

Die Hersteller haben die Hoffnung auf einen Vorteil der cholesterinsenkenden Therapie mit Ezetimib nicht ausgegeben. Derzeit würden drei große Endpunktstudien mit mehr als 20.000 Patienten durchgeführt, heißt es in der Pressemitteilung. © rme/aerzteblatt.de © rme/aerzteblatt.de

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