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Medizin

ACCORD und ADVANCE-Studie: Wie gefährlich ist die aggressive HbA1c-Reduktion bei Typ-II-Diabetes mellitus?

Montag, 9. Juni 2008

Winston-Salem/Sydney – Eine aggressive Senkung des HbA1c-Werts, bislang ein unbestrittenes Ziel der Diabetestherapie, ist keine Garantie für eine Verringerung von Morbidität und Mortalität von Diabetikern. Dies zeigen zwei randomisierte Studien, die jetzt auf der Jahrestagung der American Diabetes Association in San Francisco vorgestellt wurden.

Im Februar hatte das US-National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) die “Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes” oder ACCORD-Studie vorzeitig abgebrochen. Die Studie, an der sich an 77 Zentren in den USA und Kanada insgesamt 10.251 Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus beteiligten, sollte zeigen, dass eine aggressive Senkung der HBA1c-Werte den kardiovaskulären Folgeerkrankungen vorbeugt, die bei Diabetikern die Haupttodesursache sind.

Doch eine Zwischenauswertung nach 3,5 von geplanten 5,6 Jahren ergab, dass die Mortalität der Patienten nicht sinkt, sondern im Gegenteil steigt. In den letzten Monaten haben die Diabetologen in aller Welt viel über die Gründe gerätselt, ohne die Ergebnisse der Studie zu kennen, denn das NHLBI hatte sich im Februar mit einer Pressemitteilung begnügt. Rechtzeitig zur Jahrestagung der American Diabetes Association wurden die Ergebnisse der ACCORD-Studie jetzt im New England Journal of Medicine (2008; 358: 2545-2559) publiziert.

Sie zeigen zum einen: Eine aggressive HbA1c-Reduktion ist auch bei Patienten mit langjährigem Typ-II-Diabetes mellitus durchaus möglich. Die Diagnose Typ-II-Diabetes mellitus bestand bei den im Durchschnitt 62 Jahre alten Patienten im Mittel bereits seit 10 Jahren und ihr HbA1c -Wert war vor Therapiebeginn mit 8,1 Prozent deutlich erhöht. Sie wurden damals auf zwei Gruppen randomisiert. In einer wurde eine Standardtherapie mit einem nicht allzu anspruchsvollen HbA1c-Ziel von 7 bis 7,9 Prozent angestrebt. Dies wurde auch erreicht. Am Ende lag der durchschnittliche HbA1c-Wert bei 7,5 Prozent.

In der zweiten Gruppe wurde versucht, den HbA1c-Wert auf sechs Prozent zu drücken, den Normalwert von Gesunden. Das gelang zwar nicht. Mit einem HbA1c-Wert von durchschnittlich 6,4 Prozent wurde aber eine langfristige Blutzuckerkontrolle erreicht, die den Erfordernissen der Diabetologie (mehr) mehr als genügt. In der Praxis gilt eine Therapie als erfolgreich, wenn der HbA1c-Wert auf unter sieben Prozent sinkt.

Alle Diabetologen hatten erwartet, dass die aggressive HbA1c-Senkung in der ACCORD-Studie die Prognose der Patienten verbessert, weil sie die kardiovaskulären Spätkomplikationen vermeidet. Im primären Endpunkt der Studie, dem Composite aus Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herzkreislauftod, wurde dies auch erreicht. Er wurde unter der intensiven Strategie von 352 Teilnehmern, unter der aggressiven Strategie dagegen von 371 Teilnehmern erreicht.

Die Autoren um Robert Byington von der Wake Forest University in Winston-Salem/North Carolina errechnen eine Hazard-Ratio der aggressiven Strategie von 0,90 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,78-1,04). Die aggressive HbA1c-Strategie könnte die Zahl der Herzinfarkte, Schlaganfall oder Herzkreislauftode um zehn Prozent senken. Der Unterschied war mit einem p-Wert von 0,16 allerdings nicht signifikant und könnte deshalb ein Zufallsprodukt sein. 

Schlimmer war, dass im härtesten Endpunkt klinischer Studien überhaupt, der Zahl der Todesfälle, das Ergebnis der aggressiven Strategie schlechter ausfiel als die Standardstrategie – und zwar signifikant schlechter: Nach 3,5 Jahren waren 257 Teilnehmer der aggressiven Therapie verstorben gegenüber 203 Teilnehmern unter der Standardstrategie. Dieser absolute Unterschied von 54 Todesfällen bedeutet eine Hazard Ratio von 1,22 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,01 bis 1,46; p = 0,04). Mit anderen Worten: Die aggressive Senkung des HbA1c in den Bereich des Normalwertes ging mit einem Anstig der Sterblichkeit um 22 Prozent einher.

Die Ursachen dieser Übersterblichkeit sind nach Einschätzung des NHLBI unklar und man kann unschwer vorhersagen, dass die intensive Diskussionen unter den Diabetologen in den nächsten Monaten anhalten wird. Dabei dürfte es immer wieder zu Vergleichen der ACCORD-Studie mit einer anderen Studie kommen.

Die “Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation” oder ADVANCE-Studie war mit 11.140 Teilnehmern aus 20 Ländern in Europa (keine deutsche Beteiligung) und Asien noch größer war als die ACCORD-Studie. Die ADVANCE-Studie hatte zwei Ziele. Zum einen untersuchte sie, genau wie die ACCORD-Studie die Auswirkungen einer aggressiven HbA1c-Senkung auf makrovaskuläre Ereignisse (Composite aus Herzinfarkt, Schlaganfall und Herzkreislauftod).

Zum anderen wurde der Wert einer antihypertensiven Therapie untersucht. Dieser Studienteil wurde bereits im September vergangenen Jahren im Lancet (2007; 370: 829-40) publiziert. Die Publikation im New England Journal of Medicine (2008; 358: 2560-2572) befasst sich mit dem Ergebnissen zur aggressiven HbA1c-Reduktion.

Wie in der ACCORD-Studie gelang es auch in der ADVANCE-Studie, den HbA1c-Wert auf durchschnittlich 6,5 Prozent zu senken (Kontrollgruppe 7,3 Prozent). Ähnlich waren auch die Auswirkungen auf die Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Die Inzidenz von makrovaskulären Komplikationen ging in der ADVANCE-Studie nicht signifikant um relativ sechs Prozent zurück.

Die Gruppe um Anushka Patel vom George Institute for International Health in Sydney errechnet eine Hazard Ratio der aggressiven Strategie von 0,94 (0,84 bis 1,06). Anders als in der ACCORD-Studie war die Sterblichkeit nicht erhöht, sondern, wenn auch nur nicht signifikant, niedriger (Hazard Ratio 0,74-1,04; p = 0,12). Nebenbei bemerkt kam es in der ADVANCE-Studie auch zu einer signifikanten Reduktion der mikrovaskulären Komplikationen: Eine Nephropathie trat zu 21 Prozent seltener auf (Hazard Ratio 0,79; 0,66-0,93). Ein Einfluss auf die Retinopathie war nicht erkennbar.

Im Vordergrund der Diskussionen steht aber derzeit der unterschiedliche Einfluss der aggressiven HbA1c-Strategie in den beiden Studien auf die Sterblichkeit. Robert Dluhy und Graham MacMahon vom im Boston erscheinenden New England Journal of Medicine geben erste Erklärungansätze, um die sich auch die Diskussion der nächsten Monate drehen dürfte.

Da ist zum einen die höhere Rate von schweren Hypoglykämien (3,1 vs. 1,0 Prozent in der ACCORD-Studie). Sie führten zwar nicht zum Tod, könnten aber ein Indikator für nicht klar zugeordnete Todesfälle sein. Laut Dluhy und MacMahon waren die genauen Umstände bei 19 von 41 zusätzlichen kardiovaskulären Todesfällen unter der aggressiven HbA1c-Strategie nicht umfassend geklärt. Eine weitere Erklärung könnte die Gewichtszunahme sein. Die Patienten nahmen unter der aggressiven HbA1c-Reduktion im Durchschnitt 3,5 kg zu, jeder vierte setzte jedoch mehr als zehn Kilo zu. Bei dem zusätzlichen Gewicht könnte es sich nicht nur um Fettgewebe handeln.

Medikamente aus der Gruppe der Thiazolidinedione führen zu einer vermehrten Einlagerung von Wasser im Gewebe (weshalb sie bei bestehender Herzinsuffizienz kontraindiziert sind). In der ACCORD-Studie nahmen im Therapiearm der aggressiven HbA1c-STrategie mehr als 90 Prozent der Patienten das Thiazolidinedion Rosiglitazon ein, das seit dem letzten Jahr mit einer erhöhten Rate von Herzinfarkten in Verbindung gebracht wird.

Sollte dies ein Grund für die erhöhte Todesrate gewesen sein? Dies wäre, wie zu erfahren war, derzeit eine Überinterpretation: Die Studie war, wie versichert wird, nicht in der Lage, diese Frage zu beantworten und auch in der Kontrollgruppe hatten 58 Prozent der Patienten Rosiglitazon eingenommen.

In der ADVANCE-Studie wurden Thiazolidinedione übrigens von weniger als 20 Prozent der Patienten verwendet. Eine weitere Erklärung, die auch die Pressemitteilung des NHLBI erwähnt, könnte sich ganz allgemein aus der Polymedikation ergeben. Um das Therapieziel einer aggressiven HbA1c-Senkung zu erreichen, setzten in der ACCORD-Studie 52 Prozent der Patienten drei orale Antidiabetika plus Insulin ein. In der Vergleichsgruppe waren es nur 16 Prozent. Mit der Zahl der Medikamente steigt aber die Gefahr von Interaktionen, die nachteilig für den Patienten sein können.

William Cefalu von der Louisiana State University in Baton Rouge könnte sich vorstellen, dass sich Diabetologen in Zukunft bei der Therapie des Typ-II-Diabetes mellitus weniger anspruchsvolle Ziele setzen (NEJM 2008; 358: 2633-635). Bei Patienten mit längerer Diabetesdauer und deshalb bereits erhöhtem kardiovaskulären Risiken (wie in der ACCORD-Studie) könnte ein HbA1c-Ziel von 7 Prozent angemessen sein, schreibt er.

Bei neu diagnostiziertem Diabetes könnte es anders aussehen. Möglicherweise spiele es, so Cefalu, auch eine Rolle wie schnell die Reduktion des HbA1c-Wertes erfolgt. In der ACCORD-Studie fiel der Wert innerhalb von 4 Monaten um 1,4 Prozentpunkte. In der ADVANCE-Studie waren es nur 0,5 Prozent nach 6 Monaten, berichtet Cefalu.

Der Vollständigkeit halber erwähnt sei hier noch eine Studie der US-Veteranenbehörde: Im VA Diabetes Trial of Glycemic Control and Complications in Diabetes Mellitus Type 2 kurz VA Diabetes Trial wurden 1791 Menschen mit Typ-II-Diabetes mellitus über 7,5 Jahren nachbeobachtet. Auch hier gab es einen Arm mit einer aggressiven HbA1c-Strategie. Die Teilnehmer erzielten einen HbA1c-Wert von 6,9 Prozent. Doch konnte dies auch im VA Diabetes Trial die Zahl der kardiovaskulären Spätkomplikationen, bisher jedenfalls, nicht senken. © rme/aerzteblatt.de © rme/aerzteblatt.de

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