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Medizin

Makuladegeneration: Entdeckung eines Gens beunruhigt Forscher

Donnerstag, 28. August 2008

Baltimore – Eine Mutation in einem Apoptose-Gen, das normalerweise Zellen in den Selbstmord treibt, könnte Menschen europäischer Herkunft vor der trockenen Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) schützen. Dies zeigt eine Studie im New England Journal of Medicine (2008; doi: 10.1056/NEJMoa0802437), aus deren Ergebnissen sich auch Bedenken gegen eine experimentelle Therapie der feuchten AMD ableiten lassen.

Bei der AMD, eine der häufigsten Ursachen für funktionelle Erblindungen im Alter, lassen sich zwei Formen unterscheiden. Die meisten Patienten erkranken an einer trockenen oder nicht neovaskulären AMD, die im Endstadium langsam zu einer sogenannten geographischen Atrophie der Retina fortschreitet. Durch Absterben der Sinneszellen kommt es zur Erblindung. Nur wenige Patienten erreichen jedoch dieses Endstadium. Schneller schreitet in der Regel die feuchte oder neovaskuläre AMD voran. Hier kann es infolge von Netzhautblutungen zu einem rapiden Sehverlust kommen. 

Die feuchte AMD ist derzeit Gegenstand einer neuartigen Therapie, die als RNA-Interferenz bezeichnet wird. Dabei werden so genannte siRNA (“small interfering RNA”) ins Auge injiziert, die gezielt das Gen für den Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor) ausschalten. VEGF ist für die Neovaskularisation bei der feuchten AMD verantwortlich. Zwei Firmen, OPKO Health in Miami/Florida und Allergan in Irvine/Kalifornien, führen derzeit größere klinische Studien mit siRNA durch. 

Jetzt äußert ein Forscherteam Bedenken gegen diese Therapie. Im März berichtete Jayakrishna Ambati von der Universität von Kentucky in Lexington in Nature 2008: 452: 591-597), dass siRNA auch ein Protein namens TLR3 (für toll-like receptor 3) aktivieren. TLR3 hat eine wichtige Rolle in der angeborenen Abwehr gegen Viren und andere Krankheitserreger. Es löst in den infizierten Zellen eine Apoptose aus: Die Zellen werden in den kontrollierten Selbstmord getrieben, um die Ausbreitung der Infektion zu begrenzen.

Weitere Studien zeigen, dass TLR3 auch an der Pathogenese der trockenen AMD beteiligt ist. Die Therapie mit den siRNA, welche die feuchte AMD verbessert (was in den klinischen Studien noch zu zeigen wäre), könnte bei den gleichen Patienten eine trockene AMD mit geographischer Atrophie auslösen. Laut einem Bericht in Nature haben die Firmen hierfür bisher jedoch keine Hinweise gefunden, obwohl OPKO bereits 400 Patienten über zwei Jahre behandelt hat. Hinzu kämen die Erfahrungen anderer Firmen mit mehr als 600 Patienten, auch hier ohne Hinweis auf vermehrte Erblindungen durch die trockene AMD. Die Publikation der Studien steht jedoch noch aus.

Es gibt noch einen weiteren Aspekt: Bei der näheren Untersuchung von TLR3 ist die Gruppe um Nicholas Katsanis von der Johns Hopkins Universität in Baltimore (unter Beteiligung Ambatis) auf Mutationen im TLR3-Gen gestoßen, welche die Funktion des Proteins herabsetzen – mit der Folge, dass diese Menschen im Fall einer AMD ein vermindertes Risiko auf eine geographische Atrophie haben. Bei den Genträgern ist das Risiko, dass die trockene AMD zur  geographischen Atrophie fortschreitet, drei bis fünffach niedriger, als bei Menschen ohne diese Mutation, heißt es dazu in den Presseinformationen.

Das erste bei der AMD überhaupt gefundene Gen entfaltet demnach eine Schutzfunktion. Eine ähnliche protektive Wirkung könnte, so hofft Ambati, auch durch Gabe eines TLR3-Inhibitors erzielt werden. Schon im nächsten Jahr sollen klinische Studien beginnen. Deren Erfolg lässt sich derzeit ebenso wenig voraussagen, wie das Zutreffen der Befürchtungen, dass die siRNA den Patienten mit feuchter AMD schaden werde. Was zählt, sind die Ergebnisse der klinischen Studien. © rme/aerzteblatt.de

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