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Medizin

“Synthetische Letalität”: Neuer Ansatz bei BRAC1/2-Karzinomen

Donnerstag, 25. Juni 2009

London – Ein neuartiger Wirkstoff, der in Krebszellen die DNA-Reparatur außer Kraft setzt, normale Zellen aber verschont, hat in einer ersten klinischen Studie im New England Journal of Medicine (NEJM 2009; doi: 10.1056/NEJMoa0900212) beeindruckende Ergebnisse erzielt. Bei austherapierten Patienten mit Karzinomen der Brust, der Ovarien oder der Prostata wurden teilweise langfristige Remissionen erzielt – bei hoher Verträglichkeit.

Der Wirkstoff Olaparib, den die Firma KuDOS aus Cambridge (inzwischen von AstraZeneca gekauft) entwickelt hat, blockiert in den Zellen ein Enzym namens PARP 1 (für: polyadenosine 5’-diphosphoribose polymerase). PARP 1 ist für die Reparatur der DNA zuständig. Es erkennt defekte Basen und entfernt sie (Basenexzisionsreparatur). Der PARP 1-Inhibitor Olaparib verhindert dies, was aber in gesunden Zellen keinen Schaden anrichtet. Diese können die DNA-Fehler auch durch ein weiteres Verfahren, die homologe Rekombination beseitigen.

Es gibt jedoch eine Reihe von Krebserkrankungen, bei denen dieser Mechanismus defekt ist. Dazu gehören die Tumoren mit Mutationen im BRCA1 oder BRCA2-Gen. Bei diesen Krebserkrankungen führt die Behandlung mit Olaparib zu einem kompletten Versagen der  DNA-Reparatur, was zum raschen Absterben der Zelle führt. Olaparib könnte deshalb eine zielgerichtete neue Therapie sein. Die Entwickler von Olaparib nennen das Prinzip “synthetische Letalität”.

Ob es auch außerhalb des Labors funktioniert, wurde jetzt in einer klinischen Phase-I-Studie in den Niederlanden und in England untersucht. In einer Phase-I-Studie geht es primär darum, die Sicherheit eines neuen Wirkstoffes zu untersuchen. Olaparib erwies sich als erstaunlich verträglich. Die Forscher konnten die Dosis von anfangs 10 mg auf bis zu 400 mg und 600 mg steigern. Erst dann kam es zu „dosislimitierenden” Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Stimmungslabilität oder eine schwere Thrombozytopenie.

Johann de Bono vom Institute of Cancer Research in London und Mitarbeiter entschieden sich für eine Dosis von 200 mg (zweimal täglich), mit der sie 19 Patienten mit Krebserkrankungen an Eierstöcken, Brust oder Prostata behandelten. Alle Krebspatienten waren Träger von BRCA-Mutationen. Alle waren austherapiert, das heißt, frühere Therapien hatten das Tumorwachstum nicht (mehr) begrenzen können.

Bei zwölf der 19 Patienten kam es zu einer Stabilisierung des Tumors, bei neun der zwölf Patienten sogar zu einer Tumorverkleinerung, die bei einem der ersten Patienten mittlerweile 76 Wochen anhält. Sechs Patientinnen mit Ovarialkarzinom verzeichneten einen Rückgang des Tumormarkers CA-125 um mehr als 50 Prozent. Bei Patienten ohne BRCA-Mutationen zeigte Olaparib dagegen niemals eine Wirkung. Die Patienten beschrieben die Therapie als wesentlich verträglicher als die früheren Chemotherapien.

Dies sind vielversprechende Ergebnisse, auch wenn die Bedeutung einer Phase-I-Studie nicht überbewertet werden darf. Von einer Heilung zu sprechen, wäre auch im Einzelfall unangebracht. Die Erfahrungen zeigen, dass die Ergebnisse in den folgenden Phase-II und Phase-III-Studien an nicht selektionierten Patienten in der Regel nicht so günstig sind.

Sollten sich die Ergebnisse reproduzieren lassen, kämen sie zunächst für jene 5 Prozent der Patientinnen mit Mammakarzinom oder Ovarialkarzinomen infrage, deren Tumor durch BRCA1- oder 2-Mutationen ausgelöst werden. Der Anteil beim Prostatakarzinom wird auf ein bis zwei Prozent der „Early Onset”-Tumoren geschätzt. © rme/aerzteblatt.de

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