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Medizin

Vorhofflimmern: Dabigatran als Alternative zu Warfarin

Montag, 31. August 2009

Hamilton – Der direkte Thrombininhibitor Dabigatran kann bei Patienten mit Vorhofflimmern einem Schlaganfall besser vorbeugen als der Vitamin-K-Antagonist Warfarin. Das kam in einer randomisierten Studie im New England Journal of Medicine (NEJM 2009; doi: 10.1056/NEJMoa0905561) heraus, die auf der Jahrestagung der European Society of Cardiology Congress in Barcelona vorgestellt wurde.

Obwohl es klar umrissene Indikationen für eine orale Antikoagulation mit Warfarin (oder Phenprocoumon) gibt, werden nur etwa zwei Drittel der Patienten auch behandelt, berichtet Brian Gage von der Washington University, St. Louis, im Editorial (NEJM 2009; doi: 10.1056/NEJMe0906886).

Die Gründe hierfür sind bekannt: Die Wirkung von Warfarin (oder Phenprocoumon) ist aus genetischen Gründen und wegen der zahlreichen Interaktion mit anderen Medikamenten oder Nahrungsmitteln (am P450-System in der Leber) schwer vorhersehbar.

Die regelmäßige Prüfung des INR-Werts ist lästig und das Blutungsrisiko bei einer Überdosierung lebensgefährlich. Die Gefahren scheinen vielen Ärzten und Patienten höher als der Nutzen, zumal es Zweifel gibt, dass sich die Ergebnisse aus den Studien eins zu eins auf den klinischen Alltag reproduzieren lassen.

Die Hoffnungen ruhen deshalb seit einigen Jahren auf oralen Thrombininhibitoren, die nicht über das P450-System metabolisiert werden, keinem genetischen Polymorphismus unterliegen und für die keine ständige Dosisanpassung nach Bestimmung der Gerinnungsparameter erforderlich ist. Zu diesen Substanzen gehört Dabigatran, das in Deutschland seit dem letzten Jahr zur Prävention venöser Thromboembolien nach chirurgischem Gelenkersatz (Knie, Hüfte) zugelassen ist.

Der Hersteller strebt aber eine Erweiterung für die Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern an. Dies wurde jetzt in der Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY oder RE-LY-Studie untersucht, einem Megatrial mit 18.113 Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens einem weiteren Risikofaktor für einen Schlaganfall.

Die Patienten wurden an 951 Zentren auf zwei unterschiedliche Dosierungen von Dabigatran oder Warfarin randomisiert. Eine Verblindung war wegen der regelmäßigen Dosisanpassung unter Warfarin nicht möglich.

Primärer Endpunkt war eine systemische Embolie oder ein Schlaganfall (inklusive Hirnblutung). Er wurde, wie Stuart Connolly von der McMaster University in Hamilton/Kanada und Mitarbeiter berichten, unter der höheren Dosis von Dabigatran (150 mg zweimal täglich) von 1,11 Prozent der Patienten erreicht und damit signifikant seltener als unter der niedrigen Dosierung von Dabigatran (110 mg zweimal täglich), wo 1,53 Prozent den primären Endpunkt erreichten, oder unter Warfarin.

Hier erreichten 1,69 Prozent den Endpunkt. Auch die Rate nicht hämorrhagischer Schlaganfälle war unter der höheren Dosis von Dabigatran (0,92 Prozent) niedriger als unter der niedrigen Dabigatrandosis (1,34 Prozent) oder unter Warfarin (1,20 Prozent).

Um einen nicht hämorrhagischen Schlaganfall zu vermeiden, müssten 357 Patienten mit der höheren Dosis von Dabigatran behandelt werden (Number needed to treat). Dieser Vorteil wurde keineswegs mit einer erhöhten Rate hämorrhagischer Schlaganfälle erkauft. Auch deren Rate war unter der Dabigatran-Therapie mit 0,12 Prozent unter der niedrigen und 0,10 Prozent unter der hohen Dosierung signifikant niedriger als unter Warfarin mit 0,38 Prozent.

Hier müssten etwa 370 Patienten behandelt werden, um ein Ereignis zu vermeiden (gewissermaßen eine negative Number needed to harm). Extrakranielle Blutungen traten in allen drei Gruppen in etwa gleich häufig auf. Zu bedenken ist, dass nur zwei Drittel der Patienten unter Warfarin die angestrebten INR-Werte erzielten, was dem Editorialisten zufolge aber den Erfahrungen aus anderen klinischen Studien entspricht.
 

Die Therapie mit Dabigatran war mit einem Anstieg von Herzinfarkte assoziiert (Number needed to harm 500). Ob sie eine Nebenwirkung der Therapie sind, ist nach Einschätzung des Editorialisten unklar. Dabigatran führte auch häufiger zur Dyspepsie, die ein Grund für die höhere Dropout-Rate im zweiten Jahr war (21 Prozent vs. 16,6 Prozent unter Warfarin). Eine Hepatotoxizität (die im Februar 2006 zur Rücknahme von Ximelagatran, einem weiteren Thrombininhibitor, geführt hatte), wurde nicht beobachtet. 

Dabigatran ist nicht ohne Wechselwirkungen: P-Glykoproteine einschließlich Verapamil, Amiodaron und Chinidin können die Serumkonzentrationen von Dabigatran deutlich steigern. In der Studie wurden Patienten mit verminderter Nieren- und Leberfunktion ausgeschlossen. Unter welchen genauen Bedingungen das Mittel zukünftig eingesetzt werden darf, müssen die Zulassungsbehörden entscheiden.

Dabigatran wäre nach 50 Jahren das erste neue oral verfügbare Medikament zur Schlaganfallprävention, was nicht bedeutet, dass es den Goldstandard Warfarin ablöst. Der Editorialist Gage sieht für Patienten, die unter einer Warfarin-Therapie verlässliche INR-Werte erreichen, keinen Grund zum Therapiewechsel.

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© rme/aerzteblatt.de

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