Warum Antidepressiva nicht immer wirken

New York – Die Wirksamkeit von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) hängt von der Zahl der sogenannten Autorezeptoren auf serotinergen Neuronen in den Raphe-Kernen des Hirnstamms ab. Dies belegen tierexperimentelle Studien in Neuron (2010; doi: 10.1016/j.neuron.2009.12.003).

Die meisten Forscher erklären die Depression heute durch das Zusammentreffen von belastenden Lebensereignissen mit prädisponierenden biologischen Faktoren. Zu letzteren gehört die Bildung von Serotonin in den Raphe-Kernen des Hirnstamms.

Die Transmitter wirken einmal über Autorezeptoren auf die Neurone selbst. Diese Rezeptoren sollen den Tonus der Serotoninfreisetzung steuern. Zum anderen wirkt Serotonin in verschiedenen Hirnregionen auf die Heterorezeptoren anderer Neurone.

Hirnforscher der Columbia University in New York haben jetzt transgene Mäuse geschaffen, bei denen gezielt die Bildung der Autorezeptoren an- oder ausgeschaltet werden kann. Diese Manipulation hatte einen signifikanten Einfluss auf die Wirkung der SSRI.
 

Sie wurde mit einem Test untersucht, bei dem die Tiere ihre Nahrung in einem hell ausgeleuchteten Teil des Käfigs suchen müssen, was die von Natur aus ängstlichen Tiere vermeiden. Unter der Behandlung mit SSRI verlieren die Tiere aber ihre Scheu.

Nach den Experimenten der Gruppe um Rene Hen veränderten die SSRI das Verhalten der Tiere allerdings nur, wenn die Autorezeptoren ausgeschaltet waren. Wurden die Autorezeptoren bei den gleichen Tieren angeschaltet, verloren die SSRI ihre Wirkung.

Dies bestätigt die Ergebnisse klinischer Studien, in denen Patienten mit einer hohen Dichte von Serotonin-Rezeptoren in der Raphe häufig nicht auf SSRI ansprechen. Die Erkenntnisse könnten einerseits genutzt werden, um die Ansprechrate von SSRI vorherzusagen.

Dazu müsste die Konzentration der Serotoninrezeptoren in den Raphe-Kernen bestimmt werden, was mit der Positronenemissionstomographie (PET) zwar möglich, wegen der hohen Kosten aber nicht praktikabel ist.

Zum anderen könnte nach Medikamenten gesucht werden, die selektiv die Autorezeptoren blockieren. Sie könnten wie im Tiermodell das Ansprechen der SSRI-Behandlung verbessern. Ein Bedarf an derartigen Wirkstoffen ist vorhanden, da die SSRI derzeit nur bei jedem zweiten Patienten die Depressionen lindern.

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