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Medizin

Tödliche Wechselwirkung: Antidepressiva schwächen Tamoxifen

Mittwoch, 10. Februar 2010

Toronto – Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Paroxetin kann die Wirkung von Tamoxifen in der Hormonbehandlung eines Mammakarzinoms herabsetzen. Die gleichzeitige Verordnung beider Medikamente hat in einer Kohortenstudie im Britischen Ärzteblatt (BMJ 2010; 340: c693) die Brustkrebssterblichkeit erhöht.

Ursache der Wechselwirkung ist die Metabolisierung beider Wirkstoffe am P450-System der Leber, dessen natürliche Aufgabe die Entgiftung von Schadstoffen ist, die über den Darm in den Blutkreislauf gelangen.

Das “Prodrug” Tamoxifen wird an dem Enzym CYP2D6 in seine aktiven Metaboliten 4-hydroxy-Tamoxifen und 4-hydroxy-N-Desmethyltamoxifen (Endoxifen) umgewandelt. SSRI dagegen inhibieren CYP2D6 in unterschiedlicher Ausprägung. Ein besonders starker „suizidaler“ Inhibitor ist Paroxetin. Seine Wirkung auf CYP2D6 ist irreversibel. Die Entgiftung (beziehungsweise Aktivierung von Tamoxifen) setzt erst wieder ein, wenn die Zelle neue CYP2D6-Enyzme synthetisiert hat.

Dass dies keinesfalls nur theoretische Bedenken weltfremder Pharmakologen sind, belegt die Untersuchung von Catherine Kelly und Mitarbeitern vom Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES) in Toronto.
 

Die Forscher haben die Daten von 2.430 Frauen im Alter über 65 Jahren aus dem Teilstaat Ontario ausgewertet, die in den Jahren 1993 bis 2005 eine Hormontherapie des Mammakarzinoms mit Tamoxifen durchführten. Etwa 30 Prozent bekamen gleichzeitig von ihren Ärzten ein SSRI verschrieben, was nicht ungewöhnlich ist, da das Krebsleiden selber, aber auch die „klimakterischen“ Nebenwirkungen von Tamoxifen zu einer depressiven Verstimmung führen können.

Bei Krebspatienten verfuhren die Mediziner vielleicht sogar besonders großzügig bei der Verordnung, und in Kanada wurde am häufigsten ausgerechnet Paroxetin eingesetzt, das die stärksten Wechselwirkungen erwarten lässt.

Und die Auswertung der Studie lässt vermuten, dass die Wechselwirkung tatsächlich die Tamoxifenwirkung beeinträchtigen kann. Je länger die Einnahme von Paroxetin, desto mehr Frauen starben an ihrem Mammakarzinom. Dieser Zusammenhang war für andere SSRI nicht nachweisbar.

Das Team hat ausgerechnet, dass die Einnahme von Paroxetin über 41 Prozent der Dauer der Hormonbehandlung im Verlauf von 5 Jahren zu einem zusätzlichen Brustkrebstodesfall unter 20 Frauen führt.

Bei einer Paroxetineinnahme über die gesamte Dauer der Hormonbehandlung von in der Regel fünf Jahren betrug diese „Number needed to harm“ sogar nur 6,9. Für die übrigen Antidepressiva (die SSRI Fluoxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Citalopram und den selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin) wurde keine erhöhte Sterblichkeit gefunden.

Die Autoren fordern die Ärzte auf, Paroxetin nicht zusammen mit Tamoxifen zu verwenden. Stefan Willich, der Leiter des Institutes für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie an der Berliner Charité, dehnte die Warnung im Editorial (BMJ 2010; 340: c783) auf das SSRI Fluoxetin aus, für das ebenfalls Hinweise eine Wechselwirkung am CYP2D6 bekannt sei.

Möglicherweise sei ein Zusammenhang in der aktuellen Studie nur deshalb nicht entdeckt worden, weil weniger Frauen dieses SSRI eingenommen haben – in Tabelle 3 der Studie ist allerdings auf unterhalb des Signifikanzniveaus keine Tendenz zu einer schädigenden Wirkung erkennbar. © rme/aerzteblatt.de

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