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Medizin

Neue Antikogulanzien: Marcumar-Alterna­tiven im Test

Dienstag, 31. August 2010

Hamilton/Amsterdam – Die antikoagulative Therapie zur Prävention thromboembolischer Ereignisse könnte in Zukunft einfacher und für die Patienten sicherer werden. Auf der Jahrestagung der European Society of Cardiology in Stockholm wurden vielversprechende Ergebnisse vorgestellt.

Cumarine werden seit den 1940er Jahren als orale Antikoagulanzien eingesetzt. In den USA wird Warfarin (ursprünglich als Rattengift entwickelt) verwendet, in Deutschland ist Phenprocoumon (zum Beispiel Marcumar®) gebräuchlich.

Beiden Vitamin K-Antagonisten haben eine geringe therapeutische Breite gemeinsam. Die Anwendung wird durch zahlreiche Interaktionen bei der Metabolisierung in der Leber erschwert. Die regelmäßige Kontrolle des Gerinnungsstatus ist obligatorisch, tödliche Blutungskomplikationen lassen sich jedoch nicht immer vermeiden. Deshalb wird schon lange nach Alternativen gesucht.

Zu den vielversprechenden Kandidaten gehört Apixaban, ein oral verfügbarer direkter Faktor-Xa-Hemmer. In der „Apixaban Versus Acetylsalicylic acid to Prevent Strokes“ oder AVERROES-Studie wurde Apixaban an Patienten mit Vorhofflimmern und hohem Schlaganfallrisiko eingesetzt, für die eine Indikation für eine orale Antikoagulation bestand.

An der Studie nahmen allerdings nur Patienten teil, bei denen Warfarin kontraindiziert (teilweise aufgrund einer schlechten Compliance) war. Die Vergleichstherapie innerhalb der AVERROES-Studie bestand deshalb in einer Thrombozytenaggregation mit Acetylsalicylsäure (ASS).
 

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Dies ließ eine unterlegene Wirkung erwarten, die auch eintrat. Die Studie, an der etwa 5.600 Patienten an weltweit 520 Zentren teilnahmen, wurde nach einer Zwischenauswertung vorzeitig abgebrochen: Der primäre Endpunkt, ein Composite aus Schlaganfall oder anderen systemischen Embolie war unter ASS bei 3,9 Prozent aufgetreten unter Apixaban hingegen nur bei 1,7 Prozent (Hazard Ratio 0,49; p<0,001).

Gleichzeitig war das Risiko von schweren Blutungskomplikationen unter Apixaban (1,6 vs. 1,4 Prozent, Hazard Ratio 1,18, p=0,33) nicht signifikant erhöht. Die Verträglichkeit war in beiden Studienarmen gleich, berichtet Studienleiter Stuart Connolly von der McMaster University in Hamilton.

Es gebe auch keine Hinweise auf eine Hepatotoxizität – der Thrombininhibitor Ximelagatran wurde im Februar 2006 wegen schweren Leberschäden vom Markt genommen. Dem Vernehmen nach will der Hersteller noch in diesem Jahr die Zulassung beantragen.

Die Aussichten dürften nach den Ergebnissen der Studie günstig sein. Die Anwendung wäre aber auf Patienten mit Kontraindikationen gegen Warfarin beschränkt. Ob Apixaban auch bei Patienten ohne Kontraindikationen auf Warfarin vorteilhaft ist, wird derzeit in einer weiteren Studie, der Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) untersucht.

Eine weitere Alternative zu Warfarin/Phencoumarin könnte Rivaroxaban sein. Der Wirkstoff ist in Deutschland seit 2008 zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektivem Gelenkersatz zugelassen (wo eine orale Antikoagulation eine riskante Übertherapie wäre).

In der „Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban In Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis Without Symptomatic Pulmonary Embolism“ oder Einstein-DVT-Studie wurde untersucht, ob Rivaroxaban auch bei der akuten symptomatischen tiefen Venenthrombose wirksam ist.

Standard ist eine Therapie mit niedermolekularem Heparin gefolgt von einer oralen Antikoagulation mit Warfarin oder Phencoumarin. In der Einstein-DVT-Studie, einem Non-Inferiority-Vergleich an weltweit etwa 3.400 Patienten aus weltweit 253 Zentren, erwies sich Rivaroxaban als gleichwertig: Der primäre Endpunkt (rezidivierende tiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie) trat bei 2,1 Prozent auf gegenüber 3,0 Prozent in der Vergleichsgruppe (Enoxaparin gefolgt von Warfarin/Phencoumarin).

Auch in der Rate der Komplikationen (8,1 vs. 8,1 Prozent) gab es keine Unterschiede, wie die Gruppe um Harry Büller vom Academic Medical Center in Amsterdam mitteilt. Hinweise auf eine Leberschädigung seien ebenfalls nicht beobachtet worden. Der Hersteller Bayer Schering kündigte an, eine Zulassung für Rivaroxaban in der Indikation „Behandlung der tiefen Venenthrombose“ noch in diesem Jahr zu beantragen.

Eine dritte Alternative ist Dabigatran, das wie Rivaroxaban seit 2008 zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach elektivem Gelenkersatz zugelassen ist. Der Beleg wurde bereits in der Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY oder RE-LY-Studie erbracht, die im letzten Jahr publiziert wurde (NEJM 2009; 361: 1139-51).

Der Hersteller hat die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt. Eine Vorentscheidung fällt am 20. September auf einer Gutachtertagung der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA. © rme/aerzteblatt.de

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