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Medizin

Duchenne: Erste Erfolge mit Antisense-Medikament

Donnerstag, 21. April 2011

Leiden – Ein Antisense-Medikament kann bei Kindern mit der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne die Produktion des Proteins Dystrophin steigern, dessen Mangel Ursache der Muskelschwäche ist. In einer ersten Studie im New England Journal of Medicine (2011; 364:1513-1522) wurde eine gewisse Verlängerung der Gehstrecke beobachtet.

Ursache der X-chromosomalen Muskeldystrophie vom Typ Duchenne, an der einer von 3.500 neugeborenen Jungen leidet, sind Mutationen im Dystrophin-Gen. Sie führen typischerweise zu einer Verschiebung des Leserasters in der Boten-RNA.

Dies bedeutet, dass an den Ribosomen ein völlig andersartiges – und infolge des frühzeitigen Auftretens eines Stop-Codons auch verkürztes – Dystrophin-Protein produziert wird. Da das Dystrophin-Gen mit 2,5 Millionen Basenpaaren das größte Gen im menschlichen Körper ist, hat dies einen Funktionsausfall zur Folge. Der Dystrophin-Mangel gefährdet die Integrität der Muskelzellen, was das frühe Auftreten der Muskelschwäche erklärt.

Ein neuer Therapieansatz ist das sogenannte Exon-Skipping mit Antisense-Molekülen. Diese bestehen aus kleinen RNA-Abschnitten, die sich an die Boten-RNA anlegen und deren weitere Umsetzung verhindern. Dies führt zwar zum Ausfall einer genetischen Einheit (Exon). Da das Dystrophin-Gen jedoch aus 79 Exonen besteht, ist der Schaden geringer als bei der Bildung eines “unsinnigen” Proteins.

Im Ideal-Fall würde die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne in eine Muskeldystrophie vom Typ Becker umgewandelt. Bei dieser Variante der Dystrophinopathien haben die Mutationen keine Verschiebung des Leserasters, sondern nur die Bildung eines verkürzten Dystrophin-Proteins zur Folge.

Das Antisense-Molekül PRO051, das Wissenschaftler in den Niederlanden entwickelt haben, schaltet das gesamte Exon 51 aus. In diesem Exon befinden sich bis zu 13 Prozent Gendefekte bei der Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ.

Vor drei Jahren hatten Judith van Deutekom von der Universität Leiden und Mitarbeiter bereits zeigen können, dass eine einmalige intramuskuläre Injektion von PRO051 die Bildung von Dystrophin in den Muskelzellen verbessert (NEJM 2007; 357:2677-2686).

Für die Phase-1/2-Studie wählten die Forscher eine subkutane Applikation. Die 12 Patienten wurden einmal wöchentlich behandelt. Während der ersten 5 Wochen wurden vier verschiedene Dosierungen verglichen.

Da es keine Probleme mit der Verträglichkeit gab, erhielten alle Patienten für 12 weitere Wochen die höchste Dosis von 6,0 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Die nach der Behandlung entnommenen Muskelbiopsien ergaben, dass bei sechs Patienten zwischen 80 und 100 Prozent der Muskelfasern Dystrophin bildeten. Bei vier weiteren Patienten waren es zwischen 60 und 80 Prozent der Muskelzellen. Dosisabhängig soll die Dystrophin-Konzentration auf bis zur 15,6 Prozent der Werte einer gesunden Muskelzelle gesteigert worden sein.

Was das für den klinischen Verlauf der Erkrankung bedeutet, lässt sich mangels Vergleichsgruppe nur schwer beurteilen. Bei einigen der Patienten im Alter von 5 bis 13 Jahren kam es jedoch zu einer Verlängerung der 6-Minuten-Gehstrecke um bis zu 69 Meter.

Diese Ergebnisse konnten nach Angabe des Herstellers auch nach 24 Wochen (International Congress of the World Muscle Society Oktober 2010) und 48 Wochen (Jahrestagung der American Academy of Neurology, April 2011) bestätigt werden. Der Hersteller hat mit einem Phase-III-Studie begonnen, an der sich auch Zentren in Deutschland beteiligen.

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© rme/aerzteblatt.de

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