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Medizin

US-Studie: Avastin und Lucentis bei AMD gleichwertig

Donnerstag, 28. April 2011

Bethesda – Die lang erwarteten Zwischenergebnisse der ersten von mehreren randomisierten Vergleichsstudien zeigt, dass die intravitreale Injektion des Krebsmedikaments Avastin® (Wirkstoff: Bevacizumab) bei der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) gleich gute Ergebnisse liefert wie das für diese Indikation entwickelte und zugelassene, aber mehrfach teuere Medikament Lucentis®, das einen vergleichbaren, wenn auch nicht identischen Wirkstoff enthält. Die Studie liefert außerdem gute Argumente von einem starren Therapieplan zugunsten einer an die Bedürfnisse des Patienten angepassten Behandlung abzuweichen.

Ursprünglich sollten die Ergebnisse der CATT-Studie (Comparison of AMD Treatments Trials: Lucentis - Avastin Trial) erst am Wochenende auf der Jahrestagung der Association for Research in Vision & Ophthalmology in Fort Lauderdale vorgestellt werden. Nachdem jedoch erste Ergebnisse an die Presse durchgesickert sind, zog das New England Journal of Medicine die Publikation vor.

Das US-National Eye Institute hatte die CATT-Studie im Februar 2008 begonnen. Damals hatten viele US-Ophthalmologen die AMD weiterhin mit dem seit 2004 zur Therapie des Kolorektalkarzinoms zugelassenen Avastin® behandelt, obwohl seit Juni 2006 mit Lucentis® ein Medikament zur Verfügung stand, dessen Wirksamkeit bei der feuchten AMD in randomisierten klinischen Studien belegt war, während es zu Avastin® nur Erfahrungsberichte gab.

Doch der Preis für Lucentis® lag 40-fach höher (2000 vs. 50 US-Dollar), was angesichts eines identischen Wirkmechanismus vielen Ärzten als nicht vertretbar erschien. Der Hersteller begründete den höheren Preis mit dem finanziellen Aufwand für die klinische Entwicklung. Er verlangte deshalb für die Behandlung der AMD mit Lucentis ähnliche Preise wie für die Behandlung des Kolorektalkarzinoms mit Avastin.

Der Preisunterschied resultiert aus der Tatsache, dass für die intravitreale Therapie der AMD nur ein Bruchteil der Wirkstoffmenge an Bevacizumab benötigt wird wie für die intravenöse Krebstherapie. Avastin kann von der Klinikapotheke für die intravitreale Injektion problemlos portioniert werden.
 

Auch nach der Zulassung von Lucentis waren viele Ophthalmologen nicht bereit, auf die preisgünstigere Therapie zu verzichten, zumal die Kosten von Lucentis für viele Selbstzahler oder Unterversicherte prohibitiv waren. Auch bei der staatlichen Gesundheitsversorgung für Rentner Medicare begann man rechnen.

In 2008 gab Medicare für 480.000 Injektionen mit Avastin zur AMD-Behandlung 20 Millionen US-Dollar aus. Für 337.000 Injektionen von Lucentis wurden laut Angaben aus der Wirtschaftspresse 537 Millionen US-Dollar abgerechnet.

Es ging in der CATT-Studie jedoch auch um die Frage, welche der beiden Wirkstoffe die besseren Resultate erzielt. Beide Medikamente binden und neutralisieren das Signalprotein VEGF-A (Vascular endothelial growth factor). Es stimuliert in der Netzhaut die Bildung neuer Blutgefäße, die für die choroidale Neovaskularisation verantwortlich sind.

Bevacizumab und Ranibizumab sind humanisierte Antikörper. Beide leiten sich zwar vom gleichen murinen monoklonalen Antikörper ab. Sie sind aber nicht identisch. Ranibizumab ist ein Antikörperfragment (Molekulargewicht: 48 kD), Bevacizumab ist ein kompletter Antikörper (Molekulargewicht: 149 kD). Ranibizumab wird nach einer intravitrealen Injektion schneller eliminiert.

Die Injektionen müssen alle vier Wochen erfolgen, Bevacizumab wird häufig in einem Intervall von 6 Wochen injiziert. Das könnte ein gewisser Vorteil für Bevacizumab sein. Ranibizumab wird in Escherichia coli-Kulturen hergestellt. Es ist nicht glykolysiert. Bevacizumab wird in einer Zelllinie aus Ovarien des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO) exprimiert. Es ist glykolysiert. Dies könnte für eine schlechtere Verträglichkeit von Bevacizumab bei der intravitrealen Injektion sprechen.

Die Bindungsstelle mit dem Wachstumsfaktor VEGF A (vascular endothelial growth factor) wurde bei Ranibizumab modifiziert, um die Wirkung zu verstärken. Dies könnte für eine gezieltere Therapie mit Ranibizumab sprechen. Ob diese pharmakologischen Unterschiede sich auf die Behandlungsergebnisse auswirken, kann jedoch nur durch eine randomisierte klinische Studie untersucht werden.

An der CATT-Studie beteiligten sich an 43 Zentren 1,185 Patienten im Alter über 50 Jahren, bei denen eine unbehandelten AMD mit aktiver choroidaler Neovaskularisation diagnostiziert wurde. Der Virus musste auf 20/25 bis 20/320 abgefallen sein. Die Neovaskularisation musste durch ein Austreten von Flüssigkeit in der Fluoreszenzangiographie oder durch den Nachweis von Flüssigkeit in der optischen Kohärenztomograhie (OCT) dokumentiert sein.

Es gab vier Therapiearme: Verglichen wurde einmal die monatliche Injektion mit Bevacizumab oder Ranibizumab und zum anderen eine bedarfsorientierte Therapie („pro re nata“, PRN) mit einem der beiden Wirkstoffe. Die Notwendigkeit einer erneuten Therapie wurde bei der PRN-Strategie vom Ergebnis der OCT oder der Fluoreszenzangiographie abhängig gemacht.

Die Dosierungen waren: 0,50 mg (in 0,05 ml Lösung) für Ranibizumab und 1,25 mg (in 0,05 ml Lösung) für Bevacizumab. Primärer Endpunkt war die Verbesserung im Visus, wobei als Non-Inferioritätskriterium ein Unterschied von weniger als 5 Buchstaben auf der Sehtafel festgelegt wurde. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Veränderungen in der OCT.

Wie die Gruppe um Maureen Maguire vom Cole Eye Institute der Cleveland Clinic mitteilt, erzielten beide Wirkstoffe im primären Endpunkt die gleiche Wirkung: Die monatliche Injektion von Bevacizumab führte zu einem Gewinn von 8,0 Buchstaben auf der Sehtafel. Bei der monatlichen Injektion von Ranibizumab gewannen die Patienten 8,5 Buchstaben.

Unter der PRN-Strategie betrug der Gewinn 5,9 Buchstaben bei Bevacizumab und 6,8 Buchstaben bei Ranibizumab. Die Unterschiede zum starren Therapieplan waren nicht signifikant. Allein beim Vergleich der monatlichen mit der PRN-Strategie von Bevacizumab gibt es nach Ansicht von Maguire noch Zweifel an der Non-Inferiorität (NEJM 2011; doi: 10.1056/NEJMoa1102673).

Die PRN-Strategie senkte die Zahl der Injektionen bei Ranibizumab von 11,7 auf 6,9 im ersten Jahr. Bei Bevacizumab wurde die Zahl der Injektionen von 11,9 auf 7,7 gesenkt. Der Unterschied lässt sich darauf zurückführen, dass die Wirkung von Ranibizumab auf die OCT-Befunde schneller eintrat und etwas besser war.

Dieser Vorteile wirkte sich – jedenfalls bisher –  nicht auf den klinischen Endpunkt Visusverbesserung aus. Ob es hier im zweiten Jahr zu Unterschieden kommen wird, gehört für den Editorialisten Philip Rosenfeld vom Bascom Palmer Eye Institute in Miami zu den spannenden Fragen für die nächste Auswertung (NEJM 2011; doi: 10.1056/NEJMe1103334).

Offen ist auch die Frage der langfristigen Sicherheit der beiden Therapien. Die Teilnehmerzahl war zu gering, um hier endgültigen Schlussfolgerungen zu erlauben. In der Rate der Todesfälle, der Herzinfarkte und Schlaganfälle gab es im ersten Jahr keine signifikanten Unterschiede.

Unter Bevacizumab traten schwere Nebenwirkungen mit 24,1 vs. 19,0 Prozent jedoch signifikant häufiger auf: Risk Ratio 1,29 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,01-1,66. Sie betrafen allerdings vor allem Krankheitskategorien, die in früheren Studien nicht mit dem Einsatz von VEGF-Antikörpern in Verbindung gebracht wurden.

Vorerst zeigen die Ergebnisse, dass beide Wirkstoffe gleichwertig sind, was jenen Ophthalmologen den Rücken stärkt, die sich aus Kostengründen für das preisgünstigere Medikament einsetzen. Eine weitere Ersparnis könnte sich aus der Reduktion der Injektionen durch die PRN-Strategie ergeben. Diese dürfte aufgrund der Ergebnisse in die Leitlinien aufgenommen werden. 

Die Debatte um den Off-Label-Einsatz von Bevacizumab werden sicherlich anhalten. Dies zeigt ein Blick auf die Abstracts zum Kongress der Association for Research in Vision & Ophthalmology, die bereits ins Netz gestellt wurden.

Dort findet sich beispielsweise eine Auswertung der Medicare-Abrechnungsdaten aus den Jahren 2005-9, die Emily Gower im Auftrag des Herstellers Genentech durchgeführt hat (Abstract 6644). Der Anteil der Avastin®-Injektionen lag bei 54 Prozent. Gegenüber den 46 Prozent der Patienten, die mit Lucentis® behandelt wurden, ermittelt Gower ein um 11 Prozent erhöhtes Sterberisiko (Hazard Ratio HR 1,11; 99-Prozent-Konfidenzintervall 1,01-1,23) und ein um 57 Prozent erhöhtes Risiko von Hirnblutungen (HR 1,57; 1,04-2,37).

Dies deutet auf eine schlechtere systemische Verträglichkeit von Bevacizumab hin, was angesichts der im Vergleich zur intravenösen Therapie bei Krebserkrankungen sehr viel geringeren Dosis überrascht. Die Autorin muss denn auch einräumen, dass die Angaben zu den möglichen Störfaktoren begrenzt waren. Retrospektive Datenbankanalysen sind in dieser Beziehung sehr störanfällig. Die Studie eignet sich möglicherweise eher dazu, dass Vertrauen der Augenärzte und Patienten zu erschüttern, als die Empfehlungen der Leitlinien-Autoren zu beeinflussen. 

Interessanter sind die Angaben zu den lokalen Nebenwirkungen: Danach soll es unter Bevacizumab zu 19 Prozent seltener zu einem Anstieg der Augeninnendrucks beziehungsweise einem Glaukom kommen. Auf der anderen Seite waren Kataraktoperationen zu 11 Prozent häufiger. Auch Entzündungen der Augen wurden nach Avastin-Injektionen zu 80 Prozent häufiger beobachtet.

Eine weitere Analyse der Medicare-Daten erinnert die Augenärzte daran, dass eine intravitreale Injektion nicht ohne Risiken ist und zwar unabhängig davon, welches Medikament appliziert wird. Shelley Day von der Duke Universität in Durham/North Carolina beziffert das Risiko einer Endophthalmitis auf 0,12 Prozent pro Injektion und das Risiko einer Glaskörperblutung auf 0,27 Prozent pro Injektion. Da die Injektionen regelmäßig und realistischerweise unbegrenzt erfolgen, dürften diese Risiken akkumulieren (Poster 116/A251).

Nach den Ergebnissen der CATT-Studie stellt sich die Frage, ob die US-amerikanische Arzneibehörde Avastin für die Behandlung der AMD zulässt. Ein Antrag seitens der Herstellers ist nicht zu erwarten, da der zu erwartende Anstieg der Verordnungen den Erfolg seines mit hohem Aufwand entwickelten Ophthalmikums “kannibalisieren” würde, wie dies im Marketing-Jargon genannt wird. Lucentis und Avastin werden vom gleichen Hersteller produziert.

Die CATT-Studie ist der erste direkte Vergleich zwischen den beiden Wirkstoffen. Fünf weitere Vergleichsstudien werden derzeit in Europa durchgeführt, neben der IVAN Studie in Großbritannien gehört auch die VIBERA Studie des Klinikum Bremen-Mitte dazu.

© rme/aerzteblatt.de

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