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Medizin

Morbus Alzheimer: Krebsmedikament beseitigt Amyloide aus Mäusehirnen

Freitag, 10. Februar 2012

dpa

Cleveland – Ein zur Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassenes Zytostatikum hat in einem Tiermodell des Morbus Alzheimer eine geradezu erstaunliche Wirkung erzielt. Der Wirkstoff Bexaroten, ein Agonist am Retinoid X-Rezeptor, hat laut der Publikation in Science (2012; doi: 10.1126/science.1217697) innerhalb kurzer Zeit die Elimination von Beta-Amyloiden gefördert. Daraufhin soll sich das Verhalten der Tiere im Sinn einer Antidemenzwirkung verändert haben.

Die genaue Ursache des Morbus Alzheimer ist noch immer unbekannt. Viele Forscher führen den Untergang der Zellen jedoch auf eine Akkumulation von Beta-Amyloiden zurück. Diese Proteine sind der Hauptbestandteil der Plaques, die ein histopathologisches Kennzeichen der Erkrankung sind. Vor vier Jahren entdeckte Gary Landreth von der Case Western Reserve University in Cleveland Ohio, dass das Protein Apolipoprotein E (ApoE), eigentlich ein Transportprotein für Cholesterin, für den Abbau von Beta-Amyloiden zuständig ist.

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Dies könnte unter anderem erklären, warum Menschen mit einer bestimmten genetischen Variante, dem ApoE4, eine erhöhte Anfälligkeit auf die Entwicklung des Morbus Alzheimer haben. ApoE4 könnte die Fähigkeit zur Beseitigung von Beta-Amyloid vermindern, die sich dann im Gehirn ablagern.

Landreth begab sich auf die Suche nach Wirkstoffen, die die Aktivität von ApoE verbessern. Ein Ansatzpunkt sind Transkriptionsfaktoren, die festlegen, wie häufig ein Gen abgelesen wird. Zu den Transkriptionsfaktoren des ApoE-Gen gehört der Retinoid-X-Rezeptor. Ein Agonist ist hier der Wirkstoff Bexaroten, der 2002 als Targretin zur Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms in Deutschland zugelassen wurde. Die Wirkung beruht bei diesem seltenen Malignom auf einer Interferenz des Retinoid-X-Rezeptors mit der Proliferation der Krebszellen.

Die Forschergruppe um Landreth hat die Wirkung von Bexaroten in einem Mäusemodell des Morbus Alzheimer untersucht. Die Effekte waren durchschlagend. Bereits nach 6 Stunden fiel die Konzentration des löslichen Beta-Amyloids um 25 Prozent, die Wirkung einer einzelnen Dosis hielt drei Tage lang an. In den Hirnpräparaten kam es bereits nach 72 Stunden zu einer Reduktion der Plaques um 75 Prozent.

Landreth beobachtete auch eine Verbesserung im Verhalten der Tiere, die sich mit einer anti-demenziellen Wirkung vereinbaren lassen. Bexaroten stellte beispielsweise den Nestbau-Reflex wieder her. Gesunde Mäuse beginnen in ihrem Käfig mit dem Bau eines Nestes, wenn sie geeignetes Ausgangsmaterial finden, und seien es Papiertaschentücher, wie in den Experimenten von Landreth.

Bei Alzheimer-Mäusen erlischt dieser Instinkt, vermutlich weil die Tiere die Fähigkeit zum Nestbau vergessen. Landreth berichtet, dass die Versuchstiere unter der Therapie mit Bexaroten bereits nach 72 Stunden wieder mit dem Nestbau begannen. In einem anderen Versuch fanden sie leichter wieder aus einem Irrgarten heraus. Auch die Vermeidung von elektrischen Impulsen lernen die Tiere wieder.

Die Wirkung ist erstaunlich, zumal die Forscher bisher davon ausgingen, dass die Ablagerung von Beta-Amyloiden bereits mit einer irreversiblen Zellschädigung verbunden ist. Dass der Abbau der Amyloide deutlich gesteigert wird und sogar etablierte Plaques abgebaut werden könnten, wird sicherlich das Interesse der klinischen Forschung wecken.

Es bleibt aber anzumerken, dass sensationelle Wirkungen im Tiermodell selten eins zu eins auf den Menschen übertragbar sind. Auch die Tatsache, dass Bexaroten zugelassen ist, bedeutet nicht, dass das Mittel bereits jetzt im Rahmen eines Heilversuchs ohne Bedenken eingesetzt werden darf. Das Medikament wurde seinerzeit als Orphan Drug zugelassen. Für diese Mittel stellen die Arzneimittelbehörden verminderte Anforderungen.

Das klinische Entwicklungsprogramm von Targretin umfasste gerade einmal 117 Patienten (einschließlich der Placebo-Gruppe). Bereits in diesen Studien wurde deutlich, dass die Verträglichkeit begrenzt ist. Zu den Nebenwirkungen gehören Linsentrübungen, Leukopenien, Störungen der Leberfunktion und eine Pankreatitis. Es wäre wohl fahrlässig, seine Patienten diesen Nebenwirkungen auszusetzen, solange ein Nutzen in einer klinischen Studie nicht erwiesen ist. © rme/aerzteblatt.de

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