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Medizin

Cholesterin: Zweiter CETP-Inhibitor gescheitert

Montag, 7. Mai 2012

Basel – Der Hersteller Roche hat die klinische Entwicklung des Lipidsenkers Dalcetrapib eingestellt. Anlass sind die enttäuschenden Zwischenergebnisse einer Phase-III-Studie. Damit ist das zweite Mittel aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren gescheitert. In der klinischen Entwicklung befinden sich zwei weitere CETP-Inhibitoren.

Die Wirkstoffe blockieren das Cholesterolester-Transfer-Protein (CETP), das Cholesterin vom High-Density-Lipoproteinen (HDL) zu Low-Density- oder Very-Low-Density-Lipoproteinen (LDL oder VLDL) transferiert. Der Effekt ist ein Anstieg des „guten“ HDL-Cholesterins und ein Abfall des „schlechten“ LDL-Cholesterins. Dass diese günstige Veränderung der Lipid-Parameter nicht unbedingt dem Patienten nutzt, musste der Hersteller Pfizer Ende 2006 erfahren.

In der ILLUMINATE-Studie, einen Mega-Trial mit 15.067 Patienten, kam es unter der Therapie mit Torcetrapib (plus Atorvastatin) zu einem signifikanten Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse (plus 25 Prozent) und der Todesfälle (plus 58 Prozent) gegenüber der Monotherapie mit Atorvastatin (NEJM 2007; 357: 2109-22).

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Pfizer stellte daraufhin die klinische Entwicklung von Torcetrapib ein, die bis zu diesem Zeitpunkt 800 Millionen US-Dollar gekostet haben soll. Pfizer hatte gehofft, in Torcetrapib einen Nachfolger für Atorvastatin gefunden zu haben (der bevorzugt in einer fixen Kombination beider Mittel vermarktet werden sollte, um damit das eine Mittel durch den Patentschutz des zweiten im Markt zu halten). Im November 2011 lief der Patentschutz für Atorvastatin (Lipitor, in Deutschland Sortis) aus, ohne dass ein Nachfolger gefunden worden war.

Jetzt musste auch Roche einräumen, mit Dalcetrapib auf das falsche Pferd gesetzt zu haben. Der Hersteller hatte mit „dal-HEART“ ein ambitioniertes Entwicklungsprogramm begonnen. Es umfasst sechs klinische Studien: dal-OUTCOMES, dal-OUTCOMES 2, dal-PLAQUE 2, dal-ACUTE, dal-PLAQUE und dal-VESSEL. Die letzten beiden (kleineren) Studien wurden bereits abgeschlossen. In dal-PLAQUE war es nicht gelungen, das Volumen atherosklerotischer Plaques zu vermindern (Lancet 2011; 378: 1547-1559). In dal-VESSEL blieben positive Auswirkungen auf die endotheliale Dysfunktion der Blutgefäße aus (European Heart Journals 2012; doi: 10.1093/eurheartj/ehs019).

Jetzt zeigte eine Zwischenauswertung, dass auch in der dal-OUTCOMES, der ersten Studie mit einem „harten“ klinischen Endpunkt, kein Vorteil mehr zu erwarten ist. An der Studie sollten weltweit an 1.095 Zentren (mit deutscher Beteiligung) 15.600 Patienten mit einer stabilen Herz-Kreislauf-Erkrankung teilnehmen, die kürzlich ein akutes Koronarsyndrom (ACS) erlitten hatten.

Dalcetrapib oder Placebo waren zusätzlich zur Standardtherapie eingesetzt worden. Primärer Endpunkt war der Composite aus kardiovaskulärer Mortalität oder Morbidität. Der Hersteller teilte keine Ergebnisse mit. Es scheint hier jedoch nicht zu der erhofften Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse gekommen zu sein. Anders als mit Torcetrapib in der ILLUMINATE-Studie sollen aber auch „keine Sicherheitsbedenken“ aufgetreten sein. Die Publikation steht noch aus.

Roche entschloss sich alle Studien des dal-HEART Entwicklungsprogramms zu beenden. „Im Rennen“ sind jetzt (noch?) Anacetrapib von Merck (MSD) und Evacetrapib von Lilly. Anacetrapib wird derzeit in zwei Phase-III-Studien (DEFINE und REVEAL) untersucht. Zu Evacetrapib liegen erst die Ergebnisse einer Phase-II-Studie vor (JAMA 2011; 306: 2099-2109), die noch keine Einschätzung auf die kardiovaskulären Ereignisse zulassen.

http://www.roche.com/de/media/media_releases/med-cor-2012-05-07.htm | Pressemitteilung des Herstellers
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)61383-4/abstract | Abstract der dal-PLAQUE-Studie
http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2012/02/16/eurheartj.ehs019.abstract | Abstract der dal-Vessel-Studie
http://clinicaltrials.gov/show/NCT00658515 | Registrierung der dal-OUTCOMES-Studie © rme/aerzteblatt.de

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