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Medizin

Mukoviszidose: CFTR-Corrector bessert Lungenfunktion

Dienstag, 8. Mai 2012

Cambridge – Der US-Hersteller Vertex Pharmaceuticals, der kürzlich mit Kalydeco (VX-770) den ersten CFTR-Potentiator für die Behandlung einer seltenen Variante der Mukoviszidose eingeführt hat, beeindruckt nun seine Investoren mit einer Zwischenauswertung zu einem weiteren Wirkstoff: Der CFTR-Corrector VX-708 hat, in Kombination mit VX-770, die Lungenfunktion von Patienten mit der Hauptvariante der Mukoviszidose gebessert.

Ursache der Mukoviszidose (Zystische Fibrose) sind Mutationen in dem 1989 entdeckten Gen für den CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). CFTR ist Bestandteil eines Membrankanals, der Chloridionen aus der Zelle hinaustransportiert. Seine Störung macht die Sekrete exokriner Drüsen salzarm und zähflüssig. Die Folge sind Störungen verschiedener Verdauungsdrüse wie dem Pankreas. In den Atemwegen werden rezidivierende bakterielle Infektionen begünstigt, die die Prognose der Erkrankung bestimmen.

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Es gibt eine Vielzahl von Mutationen, die unterschiedliche Auswirkungen auf die Funktion von CFTR haben. Bei der Variante G551D kommt es zur Bildung eines beschädigten Chloridkanals. Er wird allerdings noch in die Membran eingebaut und übt dort teilweise seine Funktion aus. Der CFTR-Potentiator VX-770 hat in zwei Studien die Lungenfunktion von Patienten mit der G551D-Variante der Mukoviszidose verbessert. Seit Ende Januar 2012 ist VX-770 (auch Ivacaftor genannt) als Kalydeco in den USA zugelassen. Die Indikation ist auf Patienten mit der G551D-Mutation beschränkt.

Die G551D-Variante ist relativ selten. Der Anteil an allen Erkrankungen beträgt nur 4 Prozent. Die häufigste Mutation ist delta-F508. Der Anteil soll bis zu 70 Prozent betragen. Der Gendefekt delta-F508 hat gravierendere Folgen als G551D. Er verhindert teilweise, dass der Chloridkanal überhaupt in die Membran eingebaut wird. Hier greift der CFTR-Corrector VX-708 ein. Nach Auskunft des Herstellers verbessert VX-708 den Transport von CFTR zur Zellmembran.

Die Wirksamkeit von VX-708 wird derzeit in einer Phase-II-Studie an 108 Patienten mit delta-F508-Mutationen untersucht. Die Studie hat fünf Arme: In drei Armen werden unterschiedliche Dosierungen von VX-708 an homozygoten Patienten untersucht. Arm vier untersucht die Wirkung bei heterozygoten Patienten (mit geringerer Ausprägung der Erkrankung). Im Arm 5 werden homo- und heterozygote Patienten mit Placebo behandelt. In allen Studienarmen erhalten die Patienten nach einiger Zeit neben VX-708 auch Ivacaftor.  

Nach Einschluss der Hälfte der Patienten wurde eine (wie es heißt) geplante Zwischenauswertung durchgeführt. Sie umfasst lediglich 37 Patienten (alle homozygot). Hinzu kommen 11 Patienten (homo- oder heterozygot) im Placebo-Arm. Angesicht der geringen Teilnehmerzahl kann die Aussagekraft der Ergebnisse nicht allzu groß sein.

Sie wurden der Wirtschaftspresse jedoch erfolgreich als Durchbruch vorgestellt. Reuters stufte die Ergebnisse der Studie als „game-changing“ ein. Die Aktien des Herstellers machten an der US-Börse einen Sprung von 55 Prozent. Analysten gaben sehr positive Bewertung ab.

Tatsächlich kam es unter der Therapie mit VX-708 (plus Ivacaftor) zu einer deutlichen Verbesserung der Lungenfunktion. Die Einsekundenkapazität FEV1 stieg bei 17 von 37 Patienten um 5 Prozentpunkte. Bei 11 Patienten kam es sogar zu einer Verbesserung um 10 Prozentpunkte. Unter den elf Patienten im Placebo-Arm erzielte keiner eine Verbesserung um 5 Prozentpunkte oder mehr. Die Verbesserungen werden als klinisch relevant beschrieben. Dennoch dürften noch Jahre vergehen bis VX-708 zugelassen wird. Voraussetzung ist der erfolgreiche Abschluss von Phase-III-Studien.

Eine Indikation für Kalydeco bei Patienten mit delta-F508-Mutation lässt sich auf der Studie nicht ableiten. Eine Monotherapie mit dem CFTR-Potentiator erscheint sinnlos, solange CFTR nicht mit Hilfe eines CFTR-Correctors zur Zellmembran transportiert wird. Klinische Wirkungsbelege für eine Monotherapie mit Ivacaftor bei Patienten mit delta-F508-Mutation gibt es nicht. © rme/aerzteblatt.de

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