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Medizin

Studie stellt protektive Wirkung von „gutem“ HDL-Cholesterin infrage

Freitag, 18. Mai 2012

© picture-alliance

Boston – Der Ruf des „guten“ High-density Lipoprotein (HDL), das Cholesterin zur Leber zwecks Entsorgung zuführt, hat in den letzten Jahren Schaden genommen. Zuerst ist es nicht gelungen, mit Medikamenten, die das HDL-Cholesterin deutlich steigern, Herzinfarkte zu verhindern. Jetzt stellte eine sogenannten Mendel-Randomisierung-Studie im Lancet 2012; doi: 10.1016/S0140-6736(12)60312-2) auch die Rationale der Therapie infrage.

Der Dualismus von „gutem“ High-Density Lipoprotein (HDL) und „schlechtem“ Low-density Lipoprotein (LDL) basiert auf den Aufgaben der beiden Transportvehikel im Cholesterintransport im Blut. LDL schafft das Cholesterin zum Gewebe. Er wird dort als Baustein von Membranen benötigt, es kann sich aber auch in den Gefäßwänden ablagern und die Bildung atherosklerotischer Plaques fördern.

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Ein hohes LDL-Cholesterin gilt deshalb als kardiovaskulärer Risikofaktor. Epidemiologische Studien erbrachten hierfür zahlreiche Hinweise. Den Beweis für diese Hypothese lieferten die Statine, die mit der Senkung des LDL-Cholesterins auch die Herzinfarktrate signifikant reduzierten.

Das HDL ist für den Rücktransport von Cholesterin zuständig, das es an die Leber abgibt. Dort wird es metabolisiert und als Gallensäure ausgeschieden. Ein hohes HDL-Cholesterin gilt deshalb als kardioprotektiv. Epidemiologische Studien erbrachten hierfür zahlreiche Hinweise. Den endgültigen Beweis sollten die CETP-Inhibitoren liefern. Die Wirkstoffe können den HDL-Wert deutlich steigern.

Doch der erste CETP-Inhibitor Torcetrapib (von Pfizer) scheiterte vor fünf Jahren in einer großen randomisierten Studie. Statt die Patienten vor Herzinfarkten zu schützen, kam es zu einem Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse und der Todesfälle (NEJM 2007; 357: 2109-22). Der Hersteller gab daraufhin die Entwicklung auf. Vor wenigen Tagen ereilte einem weiteren CETP-Inhibitor das gleiche Schicksal. Nach einem enttäuschenden Zwischenergebnis einer Phase-III-Studie stellte der Hersteller Roche die klinische Entwicklung von Dalcetrapib ein.

Jetzt stellt eine Mendel-Randomisierung-Studie die Grundlage für die protektive Wirkung von HDL infrage, nämlich die Annahme, dass hohe HDL-Werte vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen. Die Mendel-Randomisierung-Studie ist ein Äquivalent zu einer randomisierten klinischen Studie.

Bei der randomisierten klinischen Studie wird untersucht, ob die Änderung eines Parameters (Steigerung des HDL-Wertes durch einen CETP-Inhibitor) ein gewünschtes Ereignis (weniger Herzinfarkte) erzielt. Dabei werden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip auf die beiden Therapiearme randomisiert. Dies soll verhindern, dass die Therapie (mit einem CETP-Inhibitor) nur deshalb ein günstiges Ergebnis erzielt, weil in der Gruppe Nichtraucher und andere Personen mit geringem kardialen Risiko überrepräsentiert sind.

In der Mendel-Randomisierung wird untersucht, ob bestimmte Gene, die den Parameter (HDL) steigern, mit einer geringeren Rate von klinischen Ereignissen (Herzinfarkte) einhergehen. Die Randomisierung übernimmt dabei die Natur. Bei der Meiose werden die Gene nach dem Zufallsprinzip verteilt. Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten mit dem Parameter aus anderen Gründen ein geringeres oder höheres Ereignisrisiko haben. Die Methode wurde bereits erfolgreich eingesetzt. Vor zwei Jahren bestätigten britische Forscher die Hypothese, dass hohe Triglyzeridwerte ein kardialer Risikofaktor sind (Lancet 2010; 375: 1634-39).

Jetzt prüfte die Gruppe um Sekar Kathiresan vom Massachusetts General Hospital in Boston, ob eine Genvariante, die den HDL-Wert ansteigen lässt, mit einem niedrigen Herzinfarktrisiko einhergeht. Bei der Genvariante (SNP, für single nucleotide polymorphism) handelte es sich um LIPG Asn396Ser. Diese „loss-of-function“ schaltet die endotheliale Lipase aus. Die Folge ist ein Anstieg der HDL-Werte.

Etwa 2,6 Prozent der Bevölkerung sind Träger des SNPs LIPG Asn396Ser. Ihr HDL-Cholesterin steigt dadurch um 0,14 mmol/l an, während andere Lipide (die ebenfalls das Herzinfarktrisiko beeinflussen könnten) gleich bleiben. Nach den Berechnungen von Kathiresan müssten die höheren HDL-Werte das Herzinfarktrisiko um 13 Prozent vermindern. Dafür lieferten aber die Daten aus 20 Studien mit mehr als 100.000 Teilnehmern keine Hinweise. Die Träger des Asn396Ser-Allels erlitten nicht häufiger und nicht seltener als andere Personen einen Herzinfarkt (Odds Ratio 0,99; 0,88–1,11).

Eine zweite Analyse bestätigte die Ergebnisse: Ein genetischer Risiko-Score aus 14 SNP, die mit einem erhöhten HDL-Cholesterinwert assoziiert sind, hatte keinen Einfluss auf das Herzinfarktrisiko. Für Kathiresan steht deshalb fest, dass der Anstieg des HDL-Cholesterins allein keine kardioprotektive Wirkung verspricht. Dieser Ansicht ist auch Steve Humphries vom University College London, der im Editorial auf zwei weitere Mendel-Randomisierung-Studie hinweist, die ebenfalls die Annahme vom „guten“ HDL-Cholesterin nicht stützen konnten.

Die aktuelle Studie dürfte vor allem bei den Herstellern Merck (MSD) und Eli Lilly aufmerksame Leser finden. Merck führt gerade eine Studie mit 30.000 Patienten zu dem CETP-Inhibitor Anacetrapib durch, der in früheren Studien den HDL-Wert kräftig ansteigen ließ. Ob dies aber auch zur einer niedrigeren Rate von Herzinfarkten führt, wird spätestens 2017 nach Abschluss der Studie feststehen.

Eli Lilly plant derzeit eine klinische Phase-III-Studie zu Evacetrapib, das ebenfalls den HDL-Wert steigert. Gegenstand der Studie soll sein, ob das Mittel die Rate von Herzinfarkten senkt. Dies wäre wie bei Anacetrapib Voraussetzung für eine Zulassung als Medikament.

© rme/aerzteblatt.de

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