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Medizin

Multiple Sklerose: Genmutation führt zu Medikamentenversagen

Montag, 9. Juli 2012

Oxford – Während TNF-Blocker das Fortschreiten der meisten Autoimmunerkrankungen verlangsamen, können sie bei der multiplen Sklerose eine Exazerbation auslösen. Eine mögliche Erklärung fanden Forscher in Nature (2012; doi: 10.1038/nature11307) jetzt bei der Untersuchung einer Genvariante.

Im letzten Jahr hatte eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) herausgefunden, dass Menschen mit der Genvariante rs1800693 zu 12 Prozent häufiger an einer multiplen Sklerose erkranken (Nature 2011; 476, 214–219). Das ist zwar nur ein gering erhöhtes Risiko, und rs1800693 erklärt wahrscheinlich nur wenige MS-Erkrankungen. Die Aufklärung der funktionellen Hintergründe könnte jedoch von größerer Bedeutung sein. Davon ist ein internationales Forscherteam um Lars Fugger von der Universität Oxford überzeugt, zu dem auch Mediziner der Universitäten Bochum und Düsseldorf und des Max-Planck-Instituts für Biochemie in Martinsried gehören.

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Die Forscher haben herausgefunden, welcher Gendefekt sich hinter der Genvarianten rs1800693 verbirgt. Diese Frage bleibt in GWAS in der Regel unbeantwortet, da sie nur eine statistische Häufung von sogenannten Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP, single nucleotide polymorphism) aufspüren, ohne deren Funktion zu kennen.

Die Experimente von Fugger haben nun gezeigt, dass sich rs1800693 auf dem Gen für den Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 befindet. Es handelt sich um eine Punktmutation. Sie führt dazu, dass der normalerweise membrangebundene Rezeptor löslich ist. Er zirkuliert im Interstitium des Gehirns, wo er das Signalmolekül TNF alpha bindet und dadurch dessen Wirkung neutralisiert.

Die Mutation hat damit die gleiche Wirkung wie eine Therapie mit TNF-Inhibitoren, die ebenfalls an TNF alpha binden und deren Wirkung blocken. TNF-Inhibitoren sind bekanntlich effektive Medikamente bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen, zu denen auch die multiple Sklerose gehört. TNF-Blocker wurden deshalb frühzeitig bei der MS untersucht. In der Lenercept Multiple Sclerosis Study Group kam es Ende der 90er Jahre jedoch nicht zu der erhofften Verminderung der Schubrate. Beobachtet wurde vielmehr ein Anstieg der Exazerbationen (Neurology 1999; 53: 457–465).

Ralf Gold (St. Josef-Hospital Bochum), der an der Studie beteiligt war, gibt jetzt folgende Erklärung für dieses paradoxe Ergebnis. Der Direktor der dortigen Neurologischen Uniklinik vermutet, dass die TNF-Blocker im Körper die Wirkung der Mutation verstärken, die an sich bereits schädlich sei, heißt es in der Pressemitteilung der Universität Bochum. Gold sieht hier einen möglichen neuen Ansatzpunkt für neue Therapien, lässt aber offen, worum es sich dabei handeln könnte.

Im Grunde genommen zeigt die Studie nur, dass sich die multiple Sklerose durch die Genvariante rs1800693 von den meisten anderen Autoimmunerkrankungen unterscheidet, wo die Genvariante rs1800693 bisher sehr selten gefunden wurde.

Ausnahmen sind nach Angaben in der Studie die Spondylitis ankylosans und die primär biliäre Zirrhose. Dies könnte bedeuten, dass die Therapie mit TNF-Antagonisten hier ebenfalls riskant sein könnte (was aber noch nicht untersucht wurde). Theoretisch ist es sogar möglich, dass die multiple Sklerose und verwandte Erkrankungen wie die Oktikusneuritis durch eine Therapie von Rheumapatienten mit TNF-Antagonisten demaskiert oder sogar ausgelöst werden kann. © rme/aerzteblatt.de

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