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Medizin

Duchenne: Molekulare Therapie verlangsamt Verlust an Gehstrecke

Mittwoch, 25. Juli 2012

Columbus – Das sogenannte Exon-Skipping, das die Ablesung von defekten DNA-Abschnitten verhindert, hat in einer placebokontrollierten klinischen Studie an Knaben mit Muskeldystrophie vom Typ Duchenne den Verlust der Gehstrecke weitgehend verhindert, der ein klinischer Marker des zunehmenden Muskelschwunds ist.

Die Ursache der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne sind verschiedenen Mutationen im Gen für das Protein Dystrophin, die den offenen Leserahmen der Boten-RNA verschieben. Dann wird an den Ribosomen ein Protein mit veränderter Aminosäuresequenz gebildet. Meistens führt die Verschiebung des Leserahmens auch zum vorzeitigen Auftreten eines Stop-Codon. Dann wird nur ein kleiner Teil des längsten Gens des menschlichen Körpers (2.400 Kilobasen) umgesetzt.

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Das Exon-Skipping macht sich zunutze, dass die Erbinformation nicht an einem Stück auf der DNA vorliegt, sondern verteilt auf 79 Exone. Zwischen ihnen befinden sich Introns mit sinnloser Information, die durch Spleißenzyme beseitigt werden müssen. Hier greift die molekulare Therapie an, die Wissenschaftler von Sarepta Therapeutics (ehemals AVI BioPharma) aus Bothell im US-Staat Washington entwickelt hat. Eteplirsen verhindert dass das Exon 51 bei dem Zusammenbau der Messenger-RNA berücksichtigt wird. Dies hat die Bildung eines leicht verkürzten Dystrophins zur Folge, dessen Zusammensetzung jedoch fehlerfrei ist.

Frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass die Muskelzellen von Knaben mit einem Gendefekt im Exon 51 – es sind etwa 13 Prozent aller Fälle der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne – das leicht verkürzte Dystrophin bilden. Die Erfahrungen mit der Muskeldystrophie vom Typ Becker, bei denen die Mutationen nicht zu einer Verschiebung des offenen Leserahmens führen und die nur einen leichten Muskelschwund entwickeln, ließ hoffen, dass die Therapie eine klinische Wirkung erzielt.

Vor einem Jahr zeigte eine in England durchgeführte Studie, dass die regelmäßige Infusion von Eteplirsen, damals noch AVI-4658 genannt, die Produktion von Dystrophin auf über 20 Prozent der Konzentration im Muskel von gesunden Menschen steigert, und die jüngste Publikation in Molecular Therapy (2012; 20: 462-467) lässt erwarten, dass das Protein auch seine Funktion im Muskel ausübt.

Jetzt liegen die klinischen Ergebnisse der ersten placebokontrollierten Studie vor. Am Nationwide Children's Hospital in Columbus, Ohio, einem Zentrum zur Behandlung der Muskeldystrophie, wurden 12 Knaben im Alter von 7 bis 13 Jahren über 24 Wochen mit Eteplirsen in unterschiedlicher Dosierung behandelt. Die Infusionen wurden wöchentlich wiederholt.

Bei den vier Kindern, die die höchste Dosis von 50mg/kg erhielten, kam es nach 24 Wochen nur zu einem Rückgang der 6-Minuten-Gehstrecke um 8,7 Metern, während die Kinder im Placebo-Arm 78 Meter verloren hatten (beide Male von einer Ausgangssitutation von etwa 395 Metern). Nach 36 Wochen wurde ein signifikanter Vorteil von 69,4 Metern unter der Therapie festgestellt.

Für Studienleiter Jerry Mendell übertrifft das Ausmaß der klinischen Wirkung alle bisher gesehenen therapeutischen Möglichkeiten bei der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne. Andere zugelassene Therapien würden nur eine Verbesserung um etwa 30 bis 40 Meter erreichen. Der Hersteller veröffentlicht noch Daten einer Subgruppen-Auswertung, wonach die Ergebnisse bei jüngeren Kinder und geringerem Ausmaß des Muskelschwunds günstiger sein sollen.

Dies ist von der Pathogenese der Erkrankung her zu erwarten, da der Muskelschwund Folge einer Zerstörung der Muskelzellen ist, die durch die Therapie nicht reversibel ist. Bei der geringen Anzahl von Patienten bleibt die Aussagekraft der Studie begrenzt, was auch für die Sicherheit zutrifft. Laut der Pressemitteilung traten keine Komplikationen auf. Eine Publikation der Ergebnisse steht noch aus. © rme/aerzteblatt.de

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