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Medizin

Rheumatoide Arthritis: Kinase-Inhibitor Tofacitinib mit Startschwierigkeiten

Donnerstag, 9. August 2012

Stockholm/Dallas – In sechs Studien an fast 5.000 Patienten lässt der Hersteller Pfizer die Wirksamkeit des oral verfügbaren Kinase-Inhibitor Tofacitinib untersuchen. Die jetzt publizierten Ergebnisse aus zwei zentralen Phase-III-Studie attestieren dem neuen Wirkstoff eine gute Wirkung. Bereits im Mai hatten Gutachter der US-Arzneibehörde die Zulassung empfohlen. Doch die FDA hat Sicherheitsbedenken. Sie betreffen schweren Infektionen und Lymphome.

In den letzte Jahren sind in den USA insgesamt neun sogenannte Biologika zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) zugelassen worden mit fünf unterschiedlichen Angriffspunkten in der Immunreaktion, die bei der RA zu einer Autoimmunattacke auf die Gelenkhaut und langfristig zur Zerstörung des Gelenks führen.

Neben den Biologika gibt es eine Reihe älterer Basistherapeutika oder DMAID (Disease modifying anti-rheumatic drugs). Methotrexat (MTX) ist vor allem aufgrund seiner guten Verträglichkeit der „Goldstandard“ der Basistherapie geblieben. Bei etwa einem Drittel der Patienten kommt es trotz Basistherapie zum Fortschreiten der Erkrankung.

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Hier möchte der US-Hersteller Pfizer den Wirkstoff Tofacitinib positionieren. Tofacitinib hemmt verschiedene Janus-Kinasen (JAK). Diese Enzyme werden vor allem in Abwehrzellen gebildet. Sie starten dort eine Signalkette, die zur Aktivierung der Immunabwehr führt. Die Bedeutung der Janus-Kinasen für das Immunsystem zeigt sich in den seltenen angeborenen Erkrankungen, in denen Mutationen die Enzyme lebenslang ausschalten. Die Folge ist eine schwere angeborene Immunschwäche.

Eine Immunschwäche, wenn auch gezielt und möglichst auf die Autoimmunreaktion beschränkt, ist auch das Ziel der Therapie mit JAK-Inhibitoren wie Tofacitinib. Der Wirkstoff käme als Alternative zu den Biologika bei fehlendem Ansprechen auf Methotrexat (oder andere Basistherapeutika) infrage und als oral verfügbares Pharmakon hätte es gegenüber den Biologika einen „Selektionsvorteil“, da die Anwendung einfacher wäre als die regelmäßigen Injektionen der Biologika (auch wenn diese nur in längeren Intervallen wiederholt werden müssen.) Die Analysten der Wirtschaftspresse prognostizieren dem Hersteller bereits einen jährlichen Umsatz von 1,5 Milliarden US-Dollar, der aber nur generiert werden kann, wenn das Medikament zugelassen wird.

Für die Zulassung hat Pfizer das „Oral Rheumatoid Arthritis Phase 3 TriaL“-Programm mit insgesamt sechs Studien durchgeführt. Die Ergebnisse wurden bisher nur auf Kongressen vorgestellt. Jetzt wurden zwei Phase-III-Studien publiziert. In der ORAL Standard-Studie kombinierten Ronald van Vollenhoven vom Karolinska Institut in Stockholm und Mitarbeiter Tofacitinib oder den TNF-Blocker Adalimumab (ein zur Rheumatherapie zugelassenes Biologikum) oder Placebo mit einer MTX-Therapie, die als Monotherapie bei den 717 Studienteilnehmern zuvor keine ausreichende Wirkung erzielt hatte (NEJM 2012; 367: 508-519). In der ORAL Solo Studie verglichen Roy Fleischmann vom Metroplex Clinical Research Center in Dallas Tofacitinib als Monotherapie (das heißt ohne MTX) mit Placebo bei 611 Patienten, bei denen zuvor wenigstens ein Behandlungsversuch mit einem DMAID oder Biologikum erfolglos geblieben war (2012; 367:495-507). Für beide Studien wurden Patienten mit einer hohen Krankheitsaktivität ausgesucht, damit die Wirksamkeit besser erkennbar war. Die primären Endpunkte der Studien waren ein ACR20-Response (also eine Reduktion des Gelenkbefalls um wenigstens 20 Prozent), eine Verbesserung des Health Assessment Questionnaire–Disability Index HAQ-DI (er misst die körperliche Funktionsfähigkeit) und ein DAS28-4[ESR]-Score von weniger als 2,6 (er berücksichtigt neben den Symptomen auch die Blutsenkungsgeschwindigkeit).

In allen Endpunkten erzielte Tofacitinib in ORAL Standard  eine vergleichbare Wirkung wie Adalimumab und in ORAL Solo war Tofacitinib Placebo überlegen. Die Behandlungsdauer von 6 Monaten war allerdings noch nicht lang genug, um den Einfluss auf die radiologischen Gelenkveränderungen zu beurteilen. Ein langfristiger Nutzen, wie er für DMAID und Biologika belegt ist, wird hier in der Regel erst nach 1 bis 2 Jahren sichtbar.

Dennoch waren die Gutachter, die die FDA im Mai zu einer Tagung eingeladen hatte, geneigt, einer Zulassung zuzustimmen. Mit 8 gegen 2 Stimmen begrüßten sie die Einführung einer neuen Option für Patienten, die unter der derzeitigen Therapie keine Erfolge erzielten. Trotz des eindeutigen Votums ist die für August erwartete Zulassung in den USA bisher ausgeblieben. Die FDA stört sich weniger als den bisher nicht erbrachten Beweis einer radiologischen Besserung. Diese wird allgemein erwartet, und in einer Studie war im Total Sharp Score eine günstige Veränderung sichtbar. Bei zwei weiteren Studien soll dies nach 12 Monaten der Fall sein.

Die FDA beunruhigen eher Daten zur Sicherheit von Tofacitinib. Sie betreffen zum einen das Risiko von schweren Infektionen. Wie schon bei den Biologika bleibt der Eingriff in die Signalkette der Immmunreaktion nicht ohne Folgen für die Abwehr von Krankheitserregern. In beiden ORAL-Studien gab es eine erhöhte Rate von schweren Infektionen einschließlich insgesamt drei Erkrankungen an einer Tuberkulose.

Hinzu kommt offenbar die Gefahr von Tumoren. In Tierversuchen kann Tofacitinib Lymphome induzieren. Diese wurden auch in Einzelfällen bei Patienten beobachtet, die Tofacitinib nach Organtransplantationen (die Prävention von Abstoßungsreaktion ist eine weitere mögliche Indikation) erhalten hatten. Auch in den Studien zur rheumatoiden Arthritis sind laut den FDA-Dokumenten vom Mai bei 7 Patienten lymphoproliferative Erkrankungen aufgetreten.

Die FDA hat deshalb Ende Juli weitere Untersuchungen beim Hersteller eingefordert, die die Zulassung verzögern dürften. Auch wenn die meisten Beobachter mit einer Zulassung rechnen, dürfte es doch zu Einschränkungen und Vorsichtsmaßnahmen kommen. Es ist möglich, dass Tofacitinib ein Reservemedikament bleibt, dessen Einsatz an Auflagen gebunden wird. © rme/aerzteblatt.de

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