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Medizin

Krebsgenom: Neue Therapieansätze beim Plattenepithel­karzinom der Lunge

Montag, 10. September 2012

dpa

Boston – Nach Glioblastom, Ovarialkarzinom und Kolorektalkarzinom hat das US-amerikanische Cancer Genome Atlas Research Network jetzt das Erbgut des Plattenepithelkarzinoms der Lunge vorgestellt. Die Publikation in Nature (2012; doi: 10.1038/nature11404) dokumentiert bekannte Krebsgene, liefert aber auch Anregungen für potenzielle künftige Therapien.

Mit weltweit etwa 1,4 Millionen Todesfällen ist Lungenkrebs die häufigste tödliche Krebserkrankung. Die meisten Tumore entfallen auf das nicht kleinzellige Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC). Hier werden Adeno- und Plattenepithelkarzinome unterschieden. Für das Adenokarzinom wurden in den letzten Jahren mit Erlotinib (Tarceva®) und Gefitinib (Iressa®) neue Medikamente entwickelt, die die Signalkette am Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) blockieren.

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Beim Plattenepithelkarzinom spielen EGFR und verwandte Signalwege keine Rolle. Deshalb hat es im letzten Jahrzehnt bei diesem Tumor keine therapeutischen Fortschritte gegeben. Entsprechend hoch waren die Erwartungen, die an die Sequenzierung der Tumoren von 178 nicht vorbehandelten Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge gerichtet waren. Die Hoffnung bestand darin, in den Tumoren Mutationen zu entdecken, die lohnenswerte Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Medikamente liefern.

In einem Punkt wurde das Team um Matthew Meyerson vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston nicht enttäuscht. Die Plattenepithelkarzinome wiesen zahlreiche Veränderungen des Genoms auf. Jeder der untersuchten Tumore hatte um Durchschnitt 360 exonische Mutationen (die zur Bildung veränderter Proteine führen), 165 genomische Rearrangements (die unterschiedliche Gene zusammenführen) sowie 323 Segmente mit veränderter Genkopiezahl (was die Genwirkung verstärken kann).

Unter den Genveränderungen waren alte Bekannte wie das TP53-Gen, das bei 90 Prozent der Tumore verändert war, und das CDKN2A-Gen, das 72 Prozent der Tumore ausgeschaltet hatten. Beide Gene sind Tumorsuppressoren, die eine unkontrollierte Zellproliferation verhindern. CDKN2A ist nach Auskunft der Autoren ein möglicher Ansatzpunkt für Medikamente.

Es gab noch eine Reihe weiterer Mutationen, die allerdings alle relativ selten waren. Dies wird die Nutzung der neuen Erkenntnisse erschweren. Nicht jede Mutation lässt sich durch ein Medikament ausschalten, und wenn dies gelingt, etwa durch Tyrosinkinase-Hemmer, bedeutet dies nicht, dass dadurch das Krebswachstum gehemmt wird. Viele Tumoren verfügen über alternative Signalwege, oder diese entwickeln sich unter der Therapie neu in der einen oder anderen Zelle des Tumors, von der dann das weitere Tumorwachstum ausgeht.

Jede einzelne Mutation muss deshalb in klinischen Studien auf ihre Eignung zur medikamentösen Intervention überprüft werden. Dass dies auch bei seltenen Tumoren möglich ist, beweist die Entwicklung des Wirkstoffs Crizotinib. Der Tyrosinkinase-Inhibitor hemmt die krebsstimulierende Wirkung eines Fusionsproteins, das nur bei 2 bis 3 Prozent aller NSCLC vorliegt (die meisten davon Adenokarzinome). Um 82 Kandidaten für eine klinische Studie zu finden, mussten etwa 1.500 Tumore gescreent werden.

Bei Crizotinib hat sich der Aufwand gelohnt. Das Medikament wurde im letzten Jahr in den USA zugelassen. Es steht in Deutschland vor der Einführung. Um die Ausbeute des TCGA für die Prüfung neuer Medikamente auf der Basis der jetzt entdeckten Mutationen zu nutzen, sind größere internationale Consortien notwendig, deren Bildung bereits angekündigt wurde.

Während die Entdeckung von Mutationen, die direkt das Wachstum des Tumors fördern, erwartet wurde, gab es in einem anderen Bereich eine Überraschung. Das Team um Meyerson entdeckte eine Loss-of-Function-Mutation in den HLA-A-Genen für die Gewebeverträglichkeit. Diese Gene kodieren Erkennungssignale für das Immunsystem.

Ihr Fehlen könnte dazu führen, dass der Tumor sich dem Zugriff der körpereigenen Krebsabwehr entzieht. Eine Immuntherapie, die die Wirkung der körpereigenen Abwehr stärkt, dürfte bei den 2 bis 3 Prozent der Tumore, die diese Mutation haben, keine Erfolgschancen haben. Eine ähnliche Mutation wurde bei anderen Krebserkrankungen bisher nicht gesehen. Aufgrund der neuen Erkenntnisse dürfte jetzt vermehrt danach gesucht werden.

Die Genomanalyse deckte auch eine überraschende genetische Verwandtschaft des Plattenepithelkarzinoms der Lunge mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Rachenraum auf. Die Gemeinsamkeiten scheinen größer zu sein als mit dem Adenokarzinom der Lunge. © rme/aerzteblatt.de

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