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Medizin

Melanom: BRAF- plus MEK-Inhibitor verlängert progressionsfreies Überleben

Montag, 1. Oktober 2012

Sydney – Trotz einer erstaunlichen Remissionsrate kommt es unter der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms mit BRAF-Inhibitoren früher oder später zum Rezidiv. Die Kombination mit einem MEK Inhibitor hat in einer randomisierten Studie das progressions­freie Überleben weiter verlängert. Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology in Wien vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2012; doi: 10.1056/NEJMoa1210093) publiziert.

Die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib (in diesem Jahr als Zelboraf® eingeführt) und Dabrafenib (im Zulassungsverfahren) gelten als wichtige Fortschritte in der Therapie des malignen Melanoms, da sie erstmals seit 3 Jahrzehnten die Überlebenszeiten verlängert haben. Beide Wirkstoffe sind bei etwa 60 Prozent aller Melanom-Patienten wirksam, bei denen eine BRAF V600-Mutation vorliegt.

Sie greifen in den sogenannten MAPK-Signalweg ein, der beim malignen Melanom das Tumorwachstum stimuliert. In den gleichen MAPK-Signalweg greift –– an anderer Stelle als die BRAF-Inhibitoren – auch der MEK-Inhibitor Trametinib ein. Es handelt sich wie bei den BRAF-Inhibitoren ebenfalls um einen oral verfügbaren Kinase-Inhibitor.

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Die Kombination von BRAF- plus MEK-Inhibitor ist deshalb ein plausibler Therapieansatz. Er wurde am Melanoma Institute Australia in Sydney in einer randomisierten I/II-Studie an 162 Melanompatients mit BRAF V600-Mutation untersucht. Die Teilnehmer wurden im gleichen Verhältnis auf drei Gruppen verteilt. Ein Drittel erhielt eine Monotherapie mit Dabrafenib, in den beiden anderen Studienarmen wurde Dabrafenib mit Trametinib kombiniert, wobei der MEK-Inhibitor in zwei unterschiedlichen Dosierungen eingesetzt wurde.

Wie Georgina Long vom Westmead Hospital in Sydney berichtet, verlängerte die Kombination mit der höheren Trametinib-Dosierung das progressionsfreie Überleben auf 9,4 Monate gegenüber 5,8 Monate unter der Monotherapie mit Dabrafenib. Die Responseraten betrugen 76 Prozent versus 54 Prozent.

Der Schwerpunkt der Phase-I/II-Studie war die Verträglichkeit der Kombination. Wie Georgina Long vom Westmead Hospital in Sydney berichtet, besteht die häufigste Nebenwirkung in einem Anstieg der Körpertemperatur. Diese Pyrexie (38,5 Grad Celsius oder höher) trat unter der hochdosierten Kombination bei 71 Prozent der Patienten auf. 58 Prozent klagten auch über Schüttelfrost („chills“). Unter der Monotherapie mit Dabrafenib waren diese Nebenwirkungen deutlich seltener (26 und 17 Prozent).

In einem anderen Bereich verbesserte die Kombination erstaunlicherweise die Therapiesicherheit. So traten Spinaliome, eine bekannte Folge der Therapie mit BRAF-Inhibitoren unter der Kombination nur bei 7 Prozent der Patienten auf. Unter der Monotherapie mit Dabrafenib entwickelten 17 Prozent diese Hauttumoren. Long gibt für dieses ungewöhnliche Phänomen folgende Erklärung: Das Spinaliom sei Folge einer vermehrten Aktivierung des MAPK-Signalwegs unterhalb der Blockade durch die BRAF-Inhibitoren. MEK-Inhibitor Trametinib könnten diese Aktivierung(teilweise) verhindern.

Aussagen zur Prognose der Patienten sind erst begrenzt möglich, da die mittlere Überlebenszeit noch nicht erreicht war. Auch das offene Design schränkt die Aussagekraft ein: Die Ärzte wussten, welche Patienten die Kombinationstherapie erhalten hatten. Dies könnte ihr Urteil bei der Beurteilung möglicher Rezidive einseitig beeinflusst haben.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat am 28. April 2013 die Zulassung von Trametinib empfohlen, das vorbehaltlich der Zustimmung der Europäischen Komission als Mekinist® eingeführt wird. © rme/aerzteblatt.de

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