Wie Doxorubicin das Herz schädigt

Houston – US-Forscher haben herausgefunden, warum das Zytostatikum Doxorubicin bei manchen Patienten eine Herzinsuffizienz auslösen kann. Angriffspunkt ist das Enzym Topoisomerase2b. Der Bericht in Nature Medicine (2012; doi: 10.1038/nm.2919) bietet die Aussicht auf einen Biomarker, der die schwere Komplikation vorhersehbar machen könnte. Vorstellbar ist auch die Entwicklung von Wirkstoffen, die frei von kardiotoxischen Nebenwirkungen sind.

Das Enzym Topoisomerase2 lockert im Zellkern die Helix-Windungen der DNA. Dies ist eine Voraussetzung für die Replikation der DNA vor der Zellteilung. Doxorubicin „klemmt“ sich zwischen Topoisomerase2 und DNA. Die Replikation stoppt, die Zellteilung ist unterbrochen, die Tumorzelle stirbt ab. Die Topoisomerase2 gibt es allerdings auch in der Herzmuskelzelle, wenn auch in einer anderen Variante. In den Tumorzellen wird vor allem Topoisomerase2alpha exprimiert, in den Herzmuskelzellen wird Topoisome­rase2beta gebildet.

Das Team um Edward Yeh vom M. D. Anderson Cancer Center in Houston kann jetzt zeigen, dass die Kardiotoxizität durch die Wirkung von Doxorubicin auf Topoisome­rase2beta zustande kommt. Gentechnische Mäuse, die dieses Enzym nicht bilden, entwickeln nach der Doxorubicin-Therapie keine Herzinsuffizienz.

Bei Tieren mit einer hohen Topoisomerase2beta-Aktivität kommt es dagegen zur bekannten Kardiotoxizität. Yeh kann zeigen, dass die ausgewachsenen Mäuse die Topoisomerase2beta eigentlich nicht benötigen. Ihre Abschaltung hatte keine Auswirkungen auf die Gesundheit der Tiere. Sie waren auch im Alter von 10 Monaten noch ohne erkennbar Anzeichen einer Erkrankung.

Daraus ergeben sich zwei Konsequenzen. Da Topoisomerase2beta auch im Blut nachweisbar ist, könnte seine Menge anzeigen, ob ein Patient Gefahr läuft eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Eine klinische Studie, die Topoisomerase2beta als Biomarker untersuchen wird, ist laut der Pressemitteilung der Universität bereits auf dem Weg.

Des Weiteren könnte die Entdeckung zur Entwicklung besser herzverträglicher Anthrazykline führen. Ein Wirkstoff, der selektiv an Topoisomerase2alpha in der Tumorzelle bindet, Topoisomerase2beta aber unberührt lässt, könnte frei von kardiotoxischen Nebenwirkungen sein.

Yeh hat auch herausgefunden, was nach der Hemmung von Topoisomerase2beta in den Herzmuskelzelle passiert. Zum einen kommt es wie in den Tumorzellen zu einer Schädigung der DNA, die dann einen programmierten Zelltod der Herzmuskelzelle zur Folge hat. Zum anderen scheint Doxorubicin aber auch die Bildung von Sauerstoff­radikalen zu fördern, die die Funktion der Mitochondrien beeinträchtigen. Dies hatten auch andere Forschergruppen bereits vermutet. Doch der Versuch, die Kardiotoxizität durch Radikalfänger zu vermeiden, waren bisher erfolglos. © rme/aerzteblatt.de