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Medizin

Alemtuzumab: Zurückgezogenes Krebsmedikament bei multipler Sklerose wirksam

Donnerstag, 1. November 2012

Cambridge – Der monoklonale Antikörper Alemtuzumab, der ursprünglich zur Behandlung bestimmter Leukämien entwickelt wurde, ist auch bei der multiplen Sklerose wirksam. In zwei im Lancet (2012; doi: 10.1016/S0140-6736(12)61768-1 und 61769-3) publizierten Phase-III-Studien war Alemtuzumab sowohl bei Patienten mit Interferon-refraktären Erkrankungen als auch in der Ersttherapie einer Standardtherapie überlegen. Der Hersteller hat in Erwartung einer Zulassung für die multiple Sklerose das Leukämiemedikament MabCampath in den USA und in Europa vom Markt genommen – was Onkologen und Neurologen gleichermaßen verärgert.

Der monoklonale Antikörper Alemtuzumab bindet an dem Antigen CD52, das auf Leukozyten exprimiert wird. Diese Zellen werden dadurch selektiv abgetötet. Bei der chronisch Lymphatischen Leukämie (CLL) hat dies eine zytostatische Wirkung zur Folge. MabCampath wurde 2001 zur Behandlung einer Leukämievariante, der B-Zell-CLL zugelassen. Pro Infusion werden 30 mg Alemtuzumab infundiert. Maximal sind 3 Infusionen pro Woche vorgesehen.

Die Therapie wird bei der CLL-Therapie fortgesetzt bis eine Remission erreicht wird oder die Patienten die Therapie abbrechen. Diese Abbrüche wurden häufig durch eine Neutropenie oder schwere Infektionen erzwungen. Sie sind die Folge einer schweren Immunsuppression. Alemtuzumab greift auch gesunde Leukozyten an, da diese ebenfalls das CD52-Antigen exprimieren.

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Die Therapie der multiplen Sklerose nutzt ebenfalls die immunsupprimierende Wirkung von Alemtuzumab. Das Ziel ist hier aber nicht die Elimination von Leukozyten zu jedem Preis, sondern eine vorübergehende Depletion der Abwehrzellen, die im Zentralnervensystem an der Zerstörung der Myelinscheiden beteiligt sind. Nach der Depletion werden die B- und T-Zellen aus Stammzellen erneuert. Dazu ist eine geringere Menge Alemtuzumab notwendig als in der Krebstherapie.

In der CARE-MS I-Studie lag die Tagesdosis bei 12 mg Alemtuzumab. Die Therapie wurde über 5 aufeinander folgende Tagen verabreicht. Ein zweiter Zyklus, dieses Mal nur über 3 Tage, erfolgte erst 12 Monate später. An der CARE-MS I-Studie nahmen 563 nicht-vorbehandelte Patienten teil. Zwei Drittel wurden mit Alemtuzumab behandelt, das dritte Drittel erhielt eine Standardtherapie mit Interferon beta-1a (3 x wöchentlich 44 µg subkutan).

Während der zweijährigen Studie blieben im Alemtuzumab-Arm 78 Prozent frei von neuen Krankheitsschüben, unter der Interferontherapie waren es nur 59 Prozent, ein signifikanter Vorteil für Alemtuzumab. Auch die Zahl der Patienten, bei denen es zu einer Zunahme der Behinderungen kam, war unter Alemtuzumab geringer (8 versus 11 Prozent), hier war der Unterschied aber nicht signifikant.

An der CARE-MS II-Studie nahmen 840 Patienten teil, bei denen es unter der Therapie mit Interferon beta oder Glatiramer, einem weiteren Standardmedikament, zu einem erneuten Krankheitsschub gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:2:2 weiter mit Interferon beta 1a (3 x wöchentlich 44 µg subkutan) oder mit Alemtuzumab behandelt. Die Dosierung betrug in einem Arm 12 mg/die und im anderen Arm 24 mg/die. Das Therapieschema war das gleiche wie in der CARE-MS I-Studie.

Der Arm mit der höheren Dosierung wurde im Verlauf der Studie auf Wunsch des Herstellers abgebrochen, der eine Zulassung der niedrigeren Dosierung anstrebt. In dieser Dosierung blieben 65 Prozent der Patienten über die Studiendauer von 2 Jahren ohne erneuten Schub, im Interferon-Arm waren es mit 47 Prozent signifikant weniger. Auch in der CARE-MS II-Studie kam es unter der Therapie mit Alemtuzumab bei weniger Patienten zu einer Zunahme der Behinderungen (13 versus 20 Prozent). Der Unterschied war hier signifikant.

Eine häufige Komplikation von Alemtuzumab waren Infusionsreaktionen wie Kopfschmerzen, Hautausschläge oder Pyrexie. Sie traten bei 90 Prozent der Patienten auf und wurden bei 3 Prozent als gefährlich eingestuft. Wie erwartet kam es unter der Therapie mit Alemtuzumab häufiger zu Infektionen. In der CARE-MS I-Studien wurden sie bei 67 Prozent der Patienten dokumentiert (versus 45 Prozent unter Interferon beta 1a). In der CARE-MS II-Studie wurden sie in der Dosierung von 12 mg/die bei 77 Prozent (versus 66 unter Interferon beta 1a) registriert.

Wie Alasdair Coles von der Universität Cambridge und Mitarbeiter versichern, waren die meisten Infektionen jedoch milde. Es habe keine schweren Komplikationen oder Todesfälle gegeben. Insgesamt 16 Prozent der Patienten erlitten jedoch Herpes­infektionen (versus 2 Prozent unter Interferon beta 1a). Eine weitere Besonderheit von Alemtuzumab ist die Auslösung von Autoimmunerkrankungen: 16 Prozent der Patienten entwickelten Störungen der Schilddrüsenfunktion, bei 4 Patienten aus beiden Studien wurde ein Schilddrüsenkarzinom entdeckt. 6 Patienten erkrankten an einer immunen Thrombozytopenie, die auch zu den Autoimmunerkrankungen zählt.

Zulassung in den USA und Europa beantragt
Der Hersteller Genenzyme (Tochter von Sanofi) hat aufgrund der Ergebnisse im Juni in den USA und in Europa die Zulassung von Lemtrada (wie das MS-Medikament heißen soll) beantragt. Neurologen dürften die Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten begrüßen. Es steht aber zu befürchten, dass die Kosten gegenüber der früher bei vielen Patienten durchgeführten Off-Label-Anwendung mit MabCampath ansteigen werden. Ein Anzeichen dafür ist die überraschende Marktrücknahme von MabCampath. Der Hersteller argumentiert, dass dies sicherstellen soll, dass die „Anwendung von Alemtuzumab bei Patienten mit MS ausschließlich innerhalb der laufenden klinischen Studien erfolgt“.

Diese Argumentation ist schon in sich nicht logisch: MabCampath hätte bei dieser Betrachtungsweise bereits zu Beginn der Studien zurückgezogen werden müssen. Allseits wird der Firma deshalb unterstellt, dass die Marktrücknahme vor allem kommerzielle Interessen verfolgt. Sie soll offenbar verhindern, dass nach der Einführung von Lemtrada Ärzte auf das kostengünstigere Krebsmedikament zurückgreifen können (analog zur Behandlung der altersabhängigen Makuladegeneration mit Avastin statt des teueren Lucentis, die vergleichbare Wirkungsstoffe enthalten).

Der Preis von Lemtrada steht noch nicht fest, er dürfte sich aber an den Therapiekosten anderer MS-Präparaten orientieren. Bei Mehrkosten hätte sich eine Aufteilung der Dosis des Krebsmedikaments MabCampath angeboten, zumal für die Therapie der MS nur etwa ein Zehntel der Wirkstoffmenge wie für die Leukämiebehandlung benötigt wird. Dies wird durch die Marktrücknahme von MabCampath verhindert – zum Leidwesen von Onkologen die CLL-Patienten mit Alemtuzumab behandeln möchten. Dies ist derzeit nur auf Antrag beim Hersteller über spezifische Patientenprogramme möglich.

Arznei­mittel­kommission kritisiert „Indikations-Hopping“
Zukünftig könnten Onkologen ganz auf eine Off-Label-Anwendung von Lemtrada angewiesen sein, womit die Kosten der Leukämietherapie stark ansteigen könnten. Betroffen wären allerdings nur wenige Patienten – die Rede ist von weltweit etwa 4.000 Patienten –, da Alemtuzumab bei der CLL in der Regel nur eine Zweitlinientherapie ist. Die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hat das „Indikations-Hopping“ scharf kritisiert. Mit der Zulassung eines Arzneimittels übernehme der Hersteller auch die „Verantwortung für eine dauerhaft sichere und unkomplizierte Versorgung der betroffenen Patienten mit diesem Arzneimittel“, hieß es in einer Stellungnahme. Mit der Marktrücknahme entziehe sich Genzyme seiner Verantwortung auf inakzeptable Weise.

Rechtlich ist die Markrücknahme offenbar korrekt, wie das Bundesministerium für Gesundheit auf eine Kleine Anfrage der Linkspartei mitteilte. „Um ein solches Vorgehen eines pharmazeutischen Unternehmers zukünftig zu verhindern, müssten die gesetzlichen Rahmenbedingungen entsprechend angepasst werden“, fordert deshalb die AkdÄ. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #556365
tweitershagen
am Freitag, 2. November 2012, 19:48

Abkoppeln, bitte!

Sanofi ist kein Pflegefall. Offenbar ein knallhart gewinnorientierter Konzern. Die Marktrücknahme von MabCampath aus der Hämatologietherapieschiene ist offensichtlich der Gewinnmaximierung geschuldet. Ein Blick auf die Sanofi-Deutschlan Website macht deutlich, wie weit Werbung und Realität auseinanderliegen:
Asiatische Kinderköpfe hinterlegen den Slogan "Solidarität", Ein behütender Anästhesist, der sich über ein schlafendes Kindlein beugt hinterlegt "Respekt", weiter gehts mit ähnlichen Bildern für "Vertrauen" "Innovation" und "Integrität"...
Was können wir daraus lernen? Sanofi an seinen Taten messen und: Uns fragen, wie sehr wir als Ärzte uns gemein machen wollen mit Giganten im Dienste der Gewinnmaximierung von Aktionären: Ethisch anmutende Werbeslogans als Etikett, dahinter eiskaltes Rechnen!
Klare Trennung unserer ärztlichen Tätigkeit vom Industriewerben tut not!
Abkoppeln, bitte.
Avatar #96694
Bruddler
am Freitag, 2. November 2012, 15:27

Forschende Industrie

Bei aller gebotenen Kritik an der verkaufstaktischen Marktrücknahme von MabCampath wird sich aber die Frage stellen:
Welches Interesse sollte ein Hersteller an sündhaft teuren Phase 3 Studien wie CareMS 1 und CareMS 2 dann noch haben?
LNS

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