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Medizin

Neuer Wirkstoff senkt extreme Cholesterinwerte

Freitag, 2. November 2012

Philadelphia – Ein Beratergremium hat der US-Arzneibehörde FDA kürzlich die Zulassung des bisher stärksten Cholesterinsenkers empfohlen. Der MTP-Inhibitor Lomitapid erzielte in einer Phase-III-Studie im Lancet (2012; doi: 10.1016/S0140­-6736(12)61731-0) bei vielen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie normale Cholesterinwerte. Zu den Risiken der Therapie zählt allerdings eine starke Verfettung der Leber, weshalb die Anwendung auf die seltene Erbkrankheit beschränkt bleiben dürfte.

Ursache der familiären Hypercholesterinämie sind genetische Defekte im LDL-Rezeptor (Entdecker erhielten Nobelpreis 1985), mit dem Zellen Cholesterin aus dem Blut aufnehmen. Heterozygote Merkmalsträger (Häufigkeit 1:1500) haben bereits stark erhöhte Cholesterinwerte. Bei den wenigen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (Häufigkeit 1: 1 Million) steigen sie auf exorbitante Werte von weit über 500 mg/dl.

Die Folgen für die Patienten sind verheerend. Aufgrund einer beschleunigten Athero­sklerose erkrankten Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie bereits im Jugendalter an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Unbehandelt beträgt die Lebens­erwartung etwa 30 Jahre. Die derzeitige medikamentöse Therapie ist weitgehend wirkungslos, so dass die Patienten auf eine regelmäßige Apherese angewiesen sind, um das Cholesterin aus dem Plasma zu entfernen.

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Das Gegenteil der homozygoten familiären Hypercholesterinämie ist die Abetalipoproteinämie, eine extrem seltene genetische Erkrankung. Die Patienten haben fast kein LDL-Cholesterin im Blut (was wegen des Mangels an Cholesterin und fettlöslicher Vitamine ebenfalls die Lebenserwartung verkürzt). Vor zwei Jahrzehnten gehörte Daniel Rader, damals noch bei den US-National Institutes of Health in Bethesda, zu einem Forscherteam das den genetischen Defekt der Abetaliproteinämie entdeckte.

Ursache ist ein genetischer Defekt des Mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins (MTP, Science 1992; 258: 999-1001). Rader vermutete richtig, dass ein MTP-Hemmer bei der familiären Hypercholesterinämie die Cholesterinwerte senken würde. Dies hat sich als richtig erwiesen. Der von Bristol-Myers Squibb entwickelte MTP-Inhibitor Lomitapid führt zu einer drastischen Senkung des LDL-Cholesterins. Die Sache hat allerdings einen Haken. Weil ohne das Low-density-Lipoprotein (LDL) kein Cholesterin nicht mehr von der Leber zu den Zellen transportiert wird, staut es sich in der Leber. Eine Nebenwirkung der Therapie ist eine Fettleber.

Bristol-Myers Squibb hat deshalb das Interesse an dem Lipidsenker verloren, der bei den meisten Patienten mit erhöhten Cholesterinwerten nicht mit den sicheren Statinen konkurrieren könnte. Bei Patienten mit homozygoter familiären Hypercholesterinämie, wo Statine zu schwach sind, könnte das Mittel trotz der Risiken eine Option sein. Die jetzt von Aegerion Pharmaceuticals aus Cambridge/Massachusetts betriebene klinische Studie zeigt, dass Lomitapid bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholes­terinämie das LDL-Cholesterin wirkungsvoll senken kann.

In der offenen Studie wurden 29 Erwachsenen aus vier Ländern (wegen der Rarität der Erkrankung) mit einer steigenden Dosierung von Lomitapid behandelt. Unter der medianen Dosis von 40 mg/die Lomitapid kam es zu einem Rückgang des LDL-Cholesterins um die Hälfte. Bei fast einem Drittel wurden LDL-Cholesterin von unter 100 mg/dl erreicht, die (auch unter den strengeren US-Maßstäben) als normal eingestuft werden.

Es kam jedoch auch zu den befürchteten Nebenwirkungen. Die meisten Patienten klagten über gastrointestinale Beschwerden. Gravierender für die Sicherheit der Therapie war aber, dass es bei vier Patienten zu einem Anstieg der Leberenzyme auf mehr als das Fünffache des oberen Normalwerts kam. Kernspintomographische Untersuchungen zeigen, dass der Fettgehalt der Leber von 1 Prozent vor Therapiebeginn im Verlauf der Behandlung allmählich auf über 8 Prozent nach 72 Wochen anstieg.

Es ist deshalb fraglich, ob das Medikament langfristig vertragen wird. Der Hersteller vermochte die Gutachter der FDA mangels Alternative dennoch von der Notwendigkeit des Wirkstoffs zu überzeugen. Die externen Berater stimmten am 17. Oktober mit 13 gegen 2 Stimmen für eine Zulassung von Lomitapid bei der homozygoten familiären Hypercholesterinämie.

Die FDA ist zwar nicht an das Votum gebunden, hält sich aber in der Regel daran. Auch die europäische Arzneimittelagentur EMA hat im Mai einen Zulassungsantrag akzeptiert. Die Anwendung dürfte allerdings streng auf die homozygote familiäre Hypercholesterinämie beschränkt bleiben. © rme/aerzteblatt.de

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