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Medizin

FDA: Blutungsrisiko von Pradaxa nicht höher als bei Warfarin

Montag, 5. November 2012

Rockville – Seit der Einführung von Pradaxa (Wirkstoff Dabigatran) sind der FDA eine „große Zahl“ von Blutungskomplikationen gemeldet worden. Die US-Arzneimittelagentur FDA kommt allerdings aufgrund eines Mini-Sentinel zu dem Schluss, dass das Blutungsrisiko gegenüber einer Antikoagulation mit Warfarin nicht erhöht ist. Eine Änderung der Zulassungsbedingungen ist deshalb nicht vorgesehen.

Pradaxa wurde in den USA im Oktober 2010 zur Vorbeugung von ischämischen Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zugelassen. Seither treffen bei der FDA laufend Meldungen über hämorraghische Schlaganfälle oder gastrointestinale Blutungskomplikationen bei den Patienten ein, die mit dem Wirkstoff Dabigatran behandelt wurden. Das Mittel hemmt den Blutgerinnungsfaktor Thrombin, was die Bildung von Blutgerinnseln verhindert.

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Bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist dies ein gewünschter Effekt, da sich bei diesen Patienten im dysfunktionalen Vorhof spontan Blutgerinnsel bilden können, die als Embolus in den Hirnarterien einen ischämischen Schlaganfall auslösen. Wenn es allerdings aus anderen Gründen zu Blutungen kommt, fehlt ein natürlicher Gerinnungsfaktor, um die Blutung zu stoppen. Die Patienten drohen innerlich zu verbluten.

Die FDA nennt keine genaue Zahl, in einem Bericht in der New York Times ist von mehr als 500 Todesfällen die Rede. Zu Warfarin, das seit 60 Jahren als orales Antikoagulans eingesetzt wird, treffen deutlich weniger UAW-Meldungen (Unerwünschte Arzneimittelwirkungen), bei der FDA ein. Dies allein belegt allerdings nicht, dass Dabigatran gefährlicher ist als Warfarin. Blutungen sind eine weithin bekannte Komplikation, die von Ärzten deshalb möglicherweise seltener gemeldet werde, argumentiert die FDA. Tatsächlich sind UAW-Meldungen eher ein Instrument, um ungewöhnliche bisher nicht bekannte Risiken von Arzneimitteln zu erkennen.

In der für die Zulassung maßgeblichen RE-LY-Studie war es unter der Therapie mit Warfarin sogar dreimal häufiger zu Hirnblutungen gekommen als unter Dabigatran (0,38 versus 0,12 bzw. 0,10 Prozent pro Jahr in der Dabigatrandosis von 110 oder 150 mg/die). Klinische Studien spiegeln mit ihren ausgesuchten Patienten sowie festen Regeln und Kontrollen aber nicht immer den Behandlungsalltag wider.

Dort könnte das Medikament auch außerhalb der Indikationsgrenzen und bei Patienten mit ungünstigen Begleitrisiken eingesetzt werden. Nach den ersten Todesfällen war beispielsweise aufgefallen, dass nicht alle Ärzte die Nierenfunktion ihrer Patienten beachtet hatten. Bei einer niedrigen glomerulären Filtrationsrate kann es zu höheren Plasmaspiegeln und damit einer Überdosierung kommen.

Um die Sicherheit von Medikamenten in der klinischen Wirklichkeit zu „überwachen“, hat die FDA eine Sentinel-Initiative gestartet. Damit soll künftig die Verordnung von Arzneimitteln bei einzelnen Patienten mit den Einträgen in elektronische Krankenakten, Abrechnungsdaten der Versicherungen und Patientenregistern abgeglichen werden. Die FDA will dort gezielt nach dem Auftreten bestimmter Komplikationen suchen. Ein Pilotprojekt, das Mini-Sentinel, wurde bereits gestartet. Mit mehr als 100 Millionen Patienten (für alle möglichen Verordnungen) ist es keineswegs „mini“, auch wenn die Auswahl der Patienten laut FDA nicht repräsentativ ist.

Eine Analyse dieses Mini-Sentinels kann den Eindruck der Zeitungsberichte über vermehrte Todesfälle unter Pradaxa nicht bestätigen. Die kombinierte Inzidenzrate von intrazerebralen Hämorrhagien (ICH) und gastrointestinalen Hämorrhagien (GIH) war unter neuen Anwendern von Warfarin 1,8- bis 2,6-fach höher als unter neuen Anwendern von Pradaxa. Für GIH allein ermittelte die FDA eine 1,6- bis 2,2-fach höhere Inzidenzrate unter Warfarin. Für die ICH war sie 2,1- bis 3,0-fach höher.

Diese Daten liefern nach Ansicht der FDA keinen Hinweis darauf, dass Pradaxa im klinischen Alltag mit einem erhöhten Risiko verbunden ist – was natürlich Fehler im Einzelfall nicht ausschließt. US-Anwälte haben dem Vernehmen nach bereits die sich daraus ergebenden Chancen erkannt. Mehr als 100 Klagen seien bereits eingereicht worden, berichtet die New York Times, mit Tausenden weiterer werde gerechnet.

Nicht nur für die betroffenen Patienten und deren Angehörige dürfte es schwer einzusehen sein, dass ein Medikament als Komplikation eine Erkrankung auslöst, zu deren Vorbeugung sie eingesetzt wird (was allerdings auf Warfarin zutrifft). Für Ärzte entfällt mangels Labortests eine Kontrollmöglichkeit.

Außerdem gibt es im Fall einer Blutung kein Antidot, was in der Notfallaufnahme für Frustrationen sorgt. Die Blutgerinnung ließe sich allenfalls durch eine Dialyse wieder herstellen, die den Wirkstoff aus dem Blut entfernt. Dazu dürfte es allerdings bei Patienten mit einer akuten Hirn-oder Darmblutung nicht kommen, da die Dialyse bei diesen Patienten mit erheblichen Risiken verbunden ist.

Das Bundesinstitut für Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat Hinweise zum Umgang mit Blutungen unter Dabigatran herausgegeben. Das BfArM weist ausdrücklich darauf hin, dass die Wirkung von Dabigatran nicht durch die Gabe von Vitamin K, Prothrombinkomplexfaktoren-Konzentraten (PPSB-Konzentraten) oder gefrorenem Frischplasma (FFP) aufgehoben werden kann.

Die potenzielle Verwendung von rekombinantem Faktor VIIa aktiviertem Prothrombin­komplex-Präparaten (FEIBA) und Tranexamsäure beruhe auf vorklinischen Daten und Einzelfallberichten über Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen. Im Einzelfall und nach Rücksprache mit einem Hämostasiologen rät das BfArM zu einem Therapieversuch.

Ein weiterer Fallstrick ist der Versuch, den Gerinnungsstatus mit der Prothrombinzeit oder dem INR-Wert zu bestimmen. Diese Parameter sind nach Auskunft des BfArM relativ unempfindlich für Dabigatran. Erst bei sehr hohen Konzentrationen sei mit einer Vermin­derung des INR-Werts etwa auf 2,0 zu rechnen. Eine bessere Beurteilung sei durch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Thrombinzeit möglich. Zur Beurteilung der Ergebnisse sollte ebenfalls ein Hämostasiologe hinzugezogen werden. © rme/aerzteblatt.de

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