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Medizin

Tolvaptan bremst Wachstum von Zystennieren

Montag, 5. November 2012

Rochester – Der Vasopressin-Antagonist Tolvaptan kann bei Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) das Wachstum der Zysten um mehr als die Hälfte vermindern, die Beschwerden lindern und das Fortschreiten der Niereninsuffizienz verlangsamen. Dies zeigt eine randomisierte Studie, die jetzt auf der Jahrestagung der American Heart Association in Los Angeles vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2012; doi: 10.1056/NEJMoa1205511) publiziert wurde.

Mit einer Prävalenz von 1:1.000 bis 1:4.000 gehört die ADPKD zu den häufigsten Erbkrankheiten. Die Zysten, die sich im Verlauf des Lebens stetig vergrößern, schädigen das Nierengewebe, sie lösen quälende Schmerzen aus und induzieren ein arterielle Hypertonie. Die Hälfte der Patienten ist im Alter von 50 Jahren dialysepflichtig. Die ADPKD ist weltweit die vierthäufigste Ursache für das terminale Nierenversagen. Eine Therapie gab es bisher nicht.

Vor einiger Zeit entdeckten Olivier Devuyst von der Universität Zürich und andere Forscher, dass das Wachstum der Zysten durch V2-Vasopressin-Rezeptoren im Zystenepithel vermittelt wird. Seit 2009 ist mit Tolvaptan ein Antagonist eben dieses Rezeptors als Medikament zugelassen. Tolvaptan wurde zur Behandlung der Hyponatriämie beim Schwartz-Bartter-Syndrom eingeführt, doch die Behandlung der ADPKD könnte ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet werden.

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An der vom Hersteller initiierten Phase-III-Studie nahmen an weltweit 129 Zentren (mit deutscher Beteiligung) 1.445 Patienten teil. Einschlusskriterien waren eine Diagnose nach den Ravine-Kriterien (Zysten im Ultraschall plus Familienanamnese), eine Vergrößerung des gesamten Nierenvolumens auf 750 ml oder mehr in der Kernspintomographie sowie eine Kreatinin-Clearance auf 60 ml/min oder mehr. Die Patienten wurden im Verhältnis 2 zu 1 auf eine Therapie mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert.

Primärer Endpunkt war die Veränderung des Gesamtnierenvolumens als Maßstab für die Vergrößerung der Zysten. Wie Vicente Torres von der Mayo Clinic in Rochester und Mitarbeiter berichten, wurde das Wachstum von 5,5 Prozent pro Jahr im Placebo-Arm auf 2,8 Prozent begrenzt, was einem Rückgang der Wachstumsgeschwindigkeit um mehr als die Hälfte entspricht.

Dies wirkte sich bereits im Verlauf der dreijährigen Therapie günstig auf den klinischen Verlauf der Erkrankung aus. Der diesbezügliche Composite-Endpunkt umfasste eine Verschlechterung der Nierenfunktion, therapiebedürftige Nierenschmerzen sowie eine Steigerung von arterieller Hypertonie und Albuminurie. Hier wurde die Zahl der Ereignisse von 50 auf 44 pro 100 Beobachtungsjahre (Hazard Ratio 0,87; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,78-0,97) gesenkt.

Die größten Vorteile wurden beim Erhalt der Nierenfunktion und der Vermeidung von Nierenschmerzen erzielt. Die Verschlechterung der Nierenfunktion (Anstieg des Kreatinins um 25 Prozent) wurde von 5 auf 2 Ereignisse auf 100 Personenjahre vermindert. Neue Krankschreibungen wegen Nierenschmerzen oder der Einsatz von starken Analgetika wurde von 7 auf 5 Ereignisse pro 100 Beobachtungsjahre begrenzt.

Der verminderte Abfall der Nierenfunktion lässt erwarten, dass der Eintritt der Dialysepflicht, wenn nicht verhindert, so doch signifikant hinausgeschoben werden kann. Dies ist allerdings nur bei einer hochdosierten Therapie zu erwarten.

Sie blieb in der Studie nicht ohne lästige Nebenwirkungen: 23 Prozent der Patienten (Placebo-Arm 14,0 Prozent) brachen die Therapie ab. Zu den häufigsten Gründen gehörten „aquaretischen“ Nebenwirkungen (Durst, Polyurie, Nykturie, Pollakisurie und Polydipsie) oder ein Anstieg der Leberenzyme. Die Alanin-Aminotransferase und die Aspartat-Aminotransferase stiegen bei jeweils 0,9 Prozent der Patienten an. Angesichts einer lebenslang durchzuführenden Therapie ist dies ein zweifelhaftes Omen. © rme/aerzteblatt.de

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