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Medizin

Multi-Kinase-Inhi­bitor überwindet Resistenz bei Darmkrebs und GIST

Freitag, 23. November 2012

Löwen/ Boston – Die US-Arzneibehörde FDA hat im September den Multi-Kinase-Inhibitor Regorafenib (als Stivarga) zur Behandlung des resistenten Kolorektalkarzinoms zugelassen. Die jetzt publizierten Ergebnisse der Zulassungsstudie lassen allerdings nur einen geringen Überlebensgewinn bei hoher Toxizität erkennen. Vielversprechender könnte der Einsatz bei den selteneren gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) sein.

Regorafenib und seine aktiven Metaboliten hemmen eine lange Liste von membran­gebundenen oder intrazellulären Kinasen. Die FDA zählt auf: RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, Trk2A, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 und Abl-Stoffwechselwege. Diese Kinasen greifen in die Entwicklung und das Wachstum von Karzinomen ein. Sie steuern aber auch normale Zellfunktionen. Regorafenib bietet sich deshalb als Therapie an für Patienten, deren Tumoren eine Resistenz gegen einzelne Kinase-Inhibitoren entwickelt haben. Es ist allerdings auch mit erheblichen Nebenwirkungen zu rechnen.

Dies zeigte sich auch in der CORRECT-Studie, die die Wirkung von Regorafenib beim fortgeschrittenen Kolorektalkarzinom untersucht hat. Bei den 760 Teilnehmern der Studie aus 16 Ländern waren die verfügbaren Standardtherapien bereits ausgereizt. Dazu gehörten 5-Fluoropyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan und Bevacizumab. Patienten mit dem Wildtyp-KRAS-Gen hatten zudem Cetuximab oder Panitumumab erhalten. Für die Studie wurden die Patienten im Verhältnis 2 zu 1 auf Regorafenib (160 mg/die für 21 Tage der 28-tägigen Zyklen) oder Placebo randomisiert worden.

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Wie das Team um Eric van Cutsem von der Universität Löwen in Belgien jetzt im Lancet (2012; doi: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X) mitteilt, verbesserte Regorafenib sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben. Die Unterschiede waren allerdings gering: Die Überlebenszeit stieg im Durchschnitt um 1,4 Monate (6,6 versus 5,0 Monate unter Placebo). Beim progressionsfreien Überleben betrug der Gewinn sogar nur 0,2 Monate (1,9 versus 1,7).

Bei 54 Prozent der Patienten kam es zu Grad 3- oder Grad 4-Toxizitäten (versus 14 Prozent im Placebo-Arm). Am häufigsten waren ein Hand-Fuß-Haut-Syndrom (17 Prozent), Abgeschlagenheit (10 Prozent), Diarrhoe (7 Prozent), Hypertonie (7 Prozent) sowie Hautausschläge (6 Prozent), was den Editorialisten Tom Waddell vom Royal Marsden Hospital in Sutton/England an den Vorteilen der Therapie zweifeln lässt.

In England dürfte das Medikament kaum vom Staatlichen Gesundheitsdienst (NHS) für die Behandlung des Kolorektalkarzinoms eingeführt werden. Angesichts von Therapiekosten (in den USA) von 9.350 US-Dollar pro 28 Wochen-Zyklus dürfte das National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) die Übernahme mangels eines vertretbaren Kosten-Nutzen-Verhältnis ablehnen.

Günstiger könnte die Situation beim gastrointestinalen Stromatumor (GIST) sein. Der sehr viel seltenere Tumor (6 bis 8 pro 100.000 gegenüber 463 pro 100.000 beim Kolorektalkarzinom) kann bei den meisten Patienten längere Zeit mit den Kinase-Inhibitoren Imatinib und Sunitinib kontrolliert werden. Bei einer Resistenz der Tumoren gegen diese beiden Wirkstoff erscheint der Multi-Kinase-Inhibitor eine plausible Fortsetzung zu sein.

Dies zeigte sich auch in der GRID-Studie, wo Regorafenib deutlich bessere Ergebnisse erzielte als beim Kolorektalkarzinom (soweit hier Äpfel und Birnen vergleichbar sind). Wie George Demetri vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston und Mitarbeiter im Lancet (2012; doi: 10.1016/S0140-6736(12)61857-1) berichten, verfünffachte Regorafenib (in der gleichen Dosierung wie in der CORRECT-Studie) die progressionsfreie Überlebenszeit von 0,9 auf 4,8 Monate, und auch beim Gesamtüberleben wäre vermutlich ein Vorteil aufgetreten, wenn den Patienten im Placebo-Arm im Fall eines Tumorprogresses nicht die Möglichkeit einer Regorafenib angeboten worden wäre, das bei 85 Prozent geschah.

Die FDA hat aufgrund der Ergebnisse der GRID-Studie ein beschleunigtes Zulassungsverfahren eingeleitet. Bei der europäischen EMA wurde in diesem Jahr die Zulassung in der Indikation Darmkrebs beantragt. © rme/aerzteblatt.de

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