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Leukämie: Ponatinib bei resistenter CML effektiv

Donnerstag, 29. November 2012

Detail aus einem Knochenmarkausstrich mit zahlreichen Vorstufen der myeloischen Reihe wikipedia

Houston – Der erste Kinase-Inhibitor der dritten Generation verspricht die Therapie­ergebnisse bei der Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämie weiter zu verbessern. Eine Phase-I-Studie im New England Journal of Medicine (2012; 367: 2075-2088) zeigt, dass Ponatinib bei einer Resistenz auf alle verfügbaren Kinase-Inhibitoren häufig noch komplette Remissionen erzielt. Die Therapie kann auch bei fortgeschrittener chronisch-myeloischer Leukämie (CLL) noch erfolgreich sein.

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Die Einführung von Imatinib im Jahr 2001 gehört zu den größten Erfolgen in der Krebsbehandlung der letzten Jahrzehnte. Sie hat nicht nur die Behandlungsergebnisse der Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämie entscheidend verbessert mit einem Anstieg der 5-Jahresüberlebensrate von 50 auf 90 Prozent. Es war auch ein Sieg des rationalen Therapie, der von der Entdeckung der Ursache (Philadelphia-Chromosom) über die Aufklärung der Pathogenese (BCR-ABL Onkoprotein) zum Design eines zielgerichteten Medikaments (Tyrosinkinase-Inhibitor) führte. Die Therapie mit Imatinib führt zwar nicht zur Heilung, die Leukämie kann aber effektiv kontrolliert werden –  bis es zu einer Resistenz kommt.

In den letzten Jahren wurden mit Dasatinib (2006) und Nilotinib (2008) zwei weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren eingeführt, deren Wirksamkeit aber ebenfalls durch Resistenzen begrenzt ist. Als besonders hinderlich hat sich die sogenannte Gatekeeper- oder Pförtner-Mutation T315I erwiesen, die allen drei verfügbaren Kinase-Inhibitor buchstäblich den Weg zur Bindungsstelle blockiert. Ponatinib kann diese Engstelle sicher umschiffen. Eine einzigartige Dreifachbindung verspricht dabei eine stabile Wirkung.

Die jetzt von Jorge Cortes vom M. D. Anderson Cancer Center in Houston und Mitarbeitern aus vier weiteren Kliniken vorgestellten Ergebnisse sind sehr vielversprechend. Insgesamt wurden 81 Patienten mit resistenten Leukämien behandelt, darunter 65 Patienten mit CML. Von den 43 Patienten mi einer stabilen CML sind 31 in zytogenetischer Remission (Philadelphia-Chromosomen verschwunden). Bei 27 sind auch im Knochenmark keine Tumorzellen mehr vorhanden (komplette zytogenetische Remission), und bei 19 Patienten fiel selbst der Gentest negativ aus (molekulare Remission). Die Wirkung hält mittlerweile bis zu 117 Wochen an. Auch bei den Patienten mit anderen oder keinen erkennbaren Mutationen war die Therapie in meisten Fällen erfolgreich.

Positive Ergebnisse auch bei fortgeschrittener CML
Beachtlich sind auch die Ergebnisse bei 22 Patienten mit fortgeschrittener CML, bei denen es zu einer starken Vermehrung der Leukozyten bis hin zur „Blastenkrise“ gekommen war: Acht Patienten hatten eine hämatologische Remission (Rückgang der Leukozyten), sieben eine zytogenetische Remission (inklusive Knochenmark) und zwei sogar eine molekulare Remission, die die besten Aussichten auf einen langfristigen Therapieerfolg verspricht. An der Studie haben auch 12 Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie teilgenommen. Die Ergebnisse sollen separat publiziert werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hautreaktionen, Abgeschlagenheit und Übelkeit vom Grad 1 oder 2. Ein Anstieg von Amylase und Lipase zeigte eine Schädigung des Pankreas an. Bei 11 Patienten kam es zu einer Pankreatitis, zwei mussten deshalb die Therapie abbrechen. Aufgrund der Erfahrungen wurde für die Phase-II-Studie eine Tagesdosis von 45 mg Ponatinib festgelegt.

Erste Ergebnisse dieser Studie sollen im Dezember auf der Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellt werden. Sollten die Ergebnisse den Erwartungen entsprechen, ist mit einer baldigen Einführung zu rechnen. Der Hersteller, Ariad Pharmaceuticals aus Cambridge/Massachusetts, bemüht sich in den USA bereits um eine Zulassung. Imatinib war seinerzeit in einer Rekordzeit von wenigen Monaten eingeführt worden. © rme/aerzteblatt.de

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