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Medizin

Medizinrückblick 2012: Gene, Medikamente und Überdiagnosen

Mittwoch, 2. Januar 2013

dpa

Genfunde in der Wüste des Erbguts
Für die Wissenschaftsmagazine Science und Nature gehören die ersten Ergebnisse des ENCODE-Projekts zu den wichtigsten Fortschritten des letzten Jahres – obwohl eine medizinische Relevanz bisher kaum erkennbar ist. Seit September 2003, dem Abschluss des Human Genome Projects, versuchen 442 Forscher, die mehr als 98 Prozent des menschlichen Genoms, die keine Anweisungen zum Bau von Proteinen enthalten, mit Sinn zu füllen.

Doch die 30 Studien der einzelnen Arbeitsgruppen, die Anfang September in Nature, Genome Biology und Genome Research publiziert wurden, lassen die Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE) erst in Umrissen erkennen. Es ist weitgehend unklar, welche Funktion die regulatorischen Gene haben, die etwa 20 Prozent des menschlichen Genoms umfassen, also wesentlich mehr Raum benötigen als die Kodierungen für Proteine. Auch die restlichen Abschnitte des Genoms scheinen nicht einfach aus DNA-Müll zu bestehen, der im Lauf der Evolution angefallen ist. Denn in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) werden auch dort immer wieder Genvarianten gefunden, die mit Erkrankungen assoziiert sind.

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Genomforscher rehabilitieren Müll-DNA

Hinxton/Bethesda – Im menschlichen Erbgut sind die Chefs gegenüber den Arbeitern deutlich in der Überzahl. Nur etwa 2 Prozent des Genoms enthält Informationen für Proteine, die Arbeitspferde der Zelle. Dies hatte die Entschlüsselung der Erbguts durch das Human Genome Project gezeigt.

Die Flut der GWAS-Studie ist auch 2012 nicht abgerissen. Gefunden wurden neue Risiko-Gene für ein breites Spektrum von Erkrankungen wie Hypertonie, Herzinfarkt, Arthrose, Autismus, Morbus Parkinson oder Morbus Crohn. Die Genvarianten erklären den Lungenkrebs bei Nichtrauchen und das Medikamentenversagen bei der multiplen Sklerose – in den meisten Fällen allerdings nur zu einem geringen Anteil. Die meisten Genfehler scheinen nur auf wenige Familien beschränkt zu sein, sie lösen in den GWAS kein erkennbares Signal aus. Dennoch liefern die Studie immer wieder neue Erkenntnisse für die Pathogenese. Wenn eine Krankheit erst einmal einem bestimmten Gen zugeordnet werden kann, finden sich später meist weitere krankheitsauslösende Mutationen.

1000-Genom-Projekt: Gesunde Menschen haben viele Genfehler

Oxford – Mit der Entschlüsselung des Erbguts von 1,092 Personen aus 14 verschiedenen ethnischen Gruppen hat das internationale 1000-Genom-Projekt ihr Ziel erreicht.

Wie fehleranfällig das menschliche Erbgut ist, haben auch die Ergebnisse des internationalen 1000-Genom-Projekts gezeigt. Jeder der 1.092 Personen aus 14 verschiedenen ethnischen Gruppen hatte allein in den proteinkodierenden Abschnitten des Genoms im Durchschnitt 120 bis 400 Mutationen, von denen 10 bis 20 zur Bildung eines funktionslosen Proteins führten und zwei bis fünf Mutationen das Protein insgesamt beschädigten. Weitere 1 bis 2 Mutationen wurden in Genen gefunden, die mit einer Krebsentstehung in Verbindung gebracht werden.

Genome von Tumoren, Spermien und ausgestorbenen Menschen
Auch die Entschlüsselung der Krebsgenome schreitet voran. Im Jahre 2012 wurde das Erbgut von Kolorektumkarzinom, Medulloblastom, Plattenepithelkarzinoms und kleinzelligem Karzinom der Lunge, vom  Bronchialkarzinoms und mehreren pädiatrischen Tumoren entschlüsselt. Die Ankündigung Norwegens, als erstes Land Genomanalysen in der Krebsdiagnostik einführen, erscheint vielen verfrüht (und eher ein Zeichen für die beneidenswerte finanzielle Ausstattung der Medizin in dem skandinavischen Ölstaat).

Dechiffriert wurde im letzten Jahr auch das Spermien-Genom und das Erbgut der Denisova-Menschen, die vermutlich vor 40.000 Jahren ausgestorben sind. Das Erbgut eines ungeborenen Kinder wurde im Blut der Schwangeren rekonstruiert.

Virengenome schüren Angst
Auch Viren haben ein kleines kompaktes Erbgut. Die Kenntnis darüber könnte zu einem Risiko werden, wenn sie in die Hände von Menschen gelangt, die Böses im Sinn haben. Dies befürchtete jedenfalls das National Science Advisory Board for Biosecurity. Die US-Behörde verhinderte über Monate die Publikationen zweier Forschergruppen aus den USA und den Niederlanden.

Vogelgrippe: Supervirus-Studien zur Publikation freigegeben

Washington – Das National Science Advisory Board for Biosecurity (NSABB), ein von der US-Regierung geschaffenes Gremium zur Abwehr von bioterroristischen Anschlägen, hat die beiden umstrittenen Studien zum H5N1-Supervirus zur Publikation freigegeben.

Den Virologen war es gelungen, durch vergleichsweise geringe Manipulationen die Vogel­grippe-Viren in für den Menschen ansteckende Erreger zu verwandeln. Im Mai und Juni wurden „entschärfte“ Versionen der beiden Beiträge veröffentlicht, die nicht mehr als Blaupausen für die Do-it-yourself-Experimente von Terroristen taugen sollen. Ein Ende des Jahres in den USA eingeführter Antikörper soll auch der Gefahr bannen, die von Anthrax-Erregern ausgeht. Diese sind vielerorts im Erdreich vorhanden und wurden nach dem 11. September in den USA bereits als Bioterrorwaffe benutzt.

Gene als Therapiegrundlage
Auf der positiven Seite werden Gen-Analysen immer häufiger für eine individualisierte Therapie genutzt. Ein Gentest kann den Einsatz von (immer kostspieligeren) Medika­menten auf Patienten begrenzen, bei denen am ehesten ein Erfolg zu erwarten ist. Dies trifft auf den im November eingeführten Tyrosinkinase-Inhibitor Crizotinib (Xalkori®) zu, dessen Einsatz beim nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom auf Patienten mit Nachweis des Enzyms Anaplastische-Lymphom-Kinase im Tumor beschränkt ist. Eine ähnliche Einschränkung gilt auch das im März zur Behandlung des Malignen Melanoms eingeführte Vemurafenib (Zelboraf®). Voraussetzung ist hier der Nachweis einer BRAF-V600-Mutation im Tumor, da Vemurafenib nur gegen diese Tumore wirksam ist.

Personalisiert ist auch der Einsatz von Ivacaftor (Kalydeco®), das im August zur Behandlung der zystischen Fibrose eingeführt wurde. Ivacaftor wirkt nur bei etwa 4 Prozent der Patienten, bei denen die Erkrankung durch einen bestimmten Gendefekt (G551D) im CFTR-Gen ausgelöst wird. Als CFTR-Potentiator steigert Ivacaftor die Leistung eines Membrankanals, dessen Defekt die Ursache der zystischen Fibrose ist. In der klinischen Entwicklung ist ein weiterer Wirkstoff, VX-809, der auch bei der häufigsten Mutation F508del die Symptome lindern soll.

Bei der Gentherapie werden intakte Versionen des defekten Gens in den Körper eingebracht. Dies ist bei der zystischen Fibrose vorerst nicht möglich. Patienten mit Lipoprotein-Lipase-Mangel, mit einer Prävalenz von 1 zu 1 Million eine seltene Erkrankung, kann seit November 2012 geholfen werden. Die Europäische Kommission erteilte als ersten gentherapeutischen Medikament Alipogen Tiparvovec (Glybera®) eine Zulassung. Das Medikament wird in den Muskel injiziert. Dort infizieren Adenoviren die einzelnen Muskelzellen, die dann mithilfe eines Gens zur Produktion der Lipoprotein-Lipase herangezogen werden, deren Mangel eine schwere Fettstoffwechselstörung und rezidivierende Pankreatitiden auslöst.

Innovative und umstrittene neue Medikamente
Zu den Medikamenten mit einem neuen Wirkungsansatz zählt Pasireotid. Das Somatos­tatin-Analogon mindert die Bildung von ACTH in Hypophysen-Adenomen, die über eine exzessive Cortisol-Bildung in der Nebennierenrinde einen Morbus Cushing auslösen. Pasireotid ist die erste medikamentöse Therapie des Morbus Cushing und indiziert, wenn eine Entfernung des Hypophysen-Adenom nicht möglich ist oder nicht vollständig gelungen ist.

Der Tyrosinkinase-Hemmer Vandetanib blockiert die Weiterleitung von Wachstums­impulsen auf die C-Zellen der Schilddrüse, die Ausgangspunkt des medullären Schilddrüsenkarzinoms sind. Indiziert ist die erste medikamentöse Therapie bei diesem relativ seltenen Tumor (5 bis 10 Prozent aller Schilddrüsentumoren), wenn eine Operation nicht mehr möglich ist, weil der Tumor lokal zu weit fortgeschritten ist oder bereits Metastasen gesetzt hat. Da eine Chemotherapie nur geringe Ansprechraten erzielt, stand bis vor kurzem für diese Patienten keine effektive Therapie zur Verfügung.

EMA lässt umstrittenes Diabetesmedikament zu

London – Typ-2-Diabetiker in Europa können künftig mit einem Medikament behandelt werden, dass den „überschüssigen“ Blutzucker gewissermaßen über die Nieren abfließen lässt.

Nachdem die Europäische Kommission im November grünes Licht gegeben hat steht mit Dapagliflozin (Forxiga®) ein neuartiges Antidiabetikum vor der Einführung. Über eine Blockade des Natrium-Glucose-Cotransporters-2 (SGLT-2) hemmt Dapagliflozin die  Glukoserückresorption in den Nieretubuli. Damit kommt es schon bei leicht erhöhten Glukosekonzentrationen zu einem Zuckerverlust mit dem Harn, der der Erkrankung bekanntlich den Namen gegeben hat.

Dapagliflozin darf bei Unverträglichkeit von Metformin eingesetzt werden. Der Wirkstoff ist umstritten. Die FDA hatte 2011 eine Zulassung abgelehnt, da die Rate von Blasenkrebs und Brustkrebs in den klinischen Studien leicht erhöht war. Eine weitere Nebenwirkung ist eine Zahl der Harnwegs- und bei Frauen auch der genitalen Infektionen, da der zuckersüße Harn Krankheitserregern als Nährstoff dient.

Das Antibiotikum Ceftarolin (Zinforo®) ist als Cephalosporin der 5. Generation eigentlich keine echte Innovation. Wie andere Antibiotika dieser Gruppe hemmt es die Peptidoglycan-Synthese und damit den Aufbau einer intakten Zellwand der Bakterien. Da Ceftarolin aber gegen MRSA-resistente Keime aktiv ist, könnte es die Behandlung von Krankenhausinfektionen erleichtern. Zugelassen ist es zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen und der ambulant erworbenen Pneumonie.

Cholesterin: HDL als therapeutisches Konzept erneut gescheitert
In epidemiologischen Studien ist ein hoher Wert des „guten“ HDL-Cholesterins stets ein Schutzfaktor gegen Herzinfarkt und Schlaganfall. Doch die Versuche, diese protektive Wirkung durch Medikamente zu erreichen, die den HDL-Wert im Blut erhöhen, scheinen zum Scheitern verurteilt.

Vor fünf Jahren musste Pfizer die Entwicklung von Torcetrapib stoppen. Der CETP-In­hibitor (cholesteryl ester transfer protein) erhöhte zwar das HDL-Cholesterin, doch die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse ging in den klinischen Studien nicht zurück (es kam sogar zu einem Anstieg).

Cholesterin: Zweiter CETP-Inhibitor gescheitert

Basel – Der Hersteller Roche hat die klinische Entwicklung des Lipidsenkers Dalcetrapib eingestellt.

Im Mai 2012 ist dann ein zweiter CETP-Inhibitor gescheitert: Roche gab den Abbruch aller Studien mit Dalcetrapib bekannt, nachdem sie in klinischen Studien keine klinisch relevante Wirkung erzielten (zu einem Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse ist es laut Roche jedoch nicht gekommen). Völlig aufgegeben wurde die Entwicklung von CETP-Inhibitoren jedoch nicht. Merck führt derzeit Studien zu Anacetrapib durch. Eli Lilly hofft auf günstige Ergebnisse mit Evacetrapib.

Im Dezember kam dann das Aus für den Lipidsenker Tredaptive. Es kombiniert den Wirkstoff Niacin, den den HDL-Cholesterin steigert, mit Laropiprant, das die Niacin­neben­wirkungen (Flush) mildert. Doch in der HPS2-THRIVE-Studie, einem Mega-Trial an mehr als 25.000 Patienten, kam es nicht zu der erwarteten kardioprotektiven Wirkung, sondern zu einem „Anstieg in der Inzidenz einiger nicht tödlicher schwerer Nebenwirkungen“, wie der Hersteller mitteilte. Der Ausgang erinnert an die Ergebnisse der AIM-HIGH-Studie aus dem Jahr 2011, wo es unter der Therapie mit retardiertem Niacin zu einer Verdopplung der Schlaganfälle gekommen war. Das untersuchte Präparat wurde daraufhin vom Markt genommen.

Alzheimer: Wenig Glück mit Antikörpern
Zu den vielversprechenden Ansätzen in der Therapie der Morbus Alzheimer zählte bis zum Juli 2012 der monoklonale Antikörper Bapineuzumab, der das Gehirn von Alzheimer-Plaques befreien sollte. Das Konzept war dem Impfstoff AN1792 abgeschaut, der vor zehn Jahren die Plaques-Last der Patienten senkte. In den klinischen Studien kam es damals jedoch zu tödlichen Komplikationen. Mehrere Patienten starben an aseptischen Meningoenzephalitis oder Leukoenzephalopathien. Bapineuzumab erwies sich in dieser Beziehung als sicher.

Alzheimer: Zweite Studie zur Antikörpertherapie abgebrochen

New York – Die US-Firmen Johnson & Johnson und Pfizer haben bekannt gegeben, dass sie die klinische Entwicklung des Alzheimer-Medikaments Bapineuzumab einstellen.

Doch eine günstige Wirkung auf die kognitiven und funktionellen Leistung der Patienten war auch nach 18 Monaten nicht erkennbar, weshalb Johnson & Johnson und Pfizer die weitere Entwicklung des Wirkstoffs einstellten. Wenig Freude hat auch der Konkurrent Eli Lilly an dem monoklonalen Antikörper Solanezumab, der ebenfalls Plaques entfernen soll. In den Studien war bislang keine Wirkung erkennbar. Eli Lilly hofft jetzt auf bessere Langzeitergebnisse.


Diät-Mittel bleiben umstritten
Die erfolgreichsten und langfristig für den Hersteller profitabelsten Neueinführungen des Jahres 2012 könnten die Diät-Pillen Belviq® (Lorcaserin) und Qsymia® (Phentermin plus Topiramat) werden. Die US-Arzneibehörde FDA hat beide Medikamente zugelassen, obwohl die Wirkung in den klinischen Studien schwach ausfiel – die Gewichtsreduktion liegt bei Belviq unter 5 Prozent und bei Qsymia unter 10 Prozent – und die Sicherheit umstritten ist. Lorcaserin steht im Verdacht Herzklappenfehler auszulösen. Der Qsymia-Wirkstoff Phentermin erhöht als Amphetamin Blutdruck und Herzrate. Von Topiramat sind aus der Therapie der Epilepsie psychomotorische Nebenwirkungen bekannt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Zulassung der beiden Medikamente bisher abgelehnt.

ASS als Krebsverhinderer
Der „Hype“ um das Acetylsalicylsäure (ASS), als Aspirin seit 1899 dem Markt, hat sich auch 2012 fortgesetzt. Im März versuchten Meta-Analytiker der Universität Oxford die Öffentlichkeit davon zu überzeugen, dass ASS nicht nur Herzinfarkt und Schlaganfall vorbeugt – hier gibt es in der Sekundärprävention ja eine begründete Indikation. ASS soll zusätzlich das Krebsrisiko senken, und darüberhinaus die Metastasenbildung hemmen.

Krebssterblichkeit: ASS weniger präventiv

Atlanta – Eine große Kohortenstudie der American Cancer Society bestätigt die krebspräventive Wirkung der regelmäßigen Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS). Die Wirkung fiel laut der Publikation im Journal of the National Cancer Institute (2012; doi: 10.1093/jnci/djs318) jedoch weniger stark aus als in früheren Meta-Analysen.

Dagegen lässt sich einwenden, dass für die Meta-Analyse die Daten aus Studien zur Herzinfarktprävention „zweckentfremdet“ wurden, ein Wirkungsmechanismus nicht klar erkennbar ist und vor allem aber unklar bleibt, ob die günstige Wirkung nicht durch die bekannten Komplikationen von ASS auf den Gastrointestinaltrakt nicht wieder aufge­hoben wird.

Eine Kohortenstudie der American Cancer Society hat die Ergebnisse der britischen Epidemiologen im August jedoch bestätigt, auch wenn die protektive Wirkung dieses Mal geringer ausfiel. Statt um 37 Prozent, wie die Briten errechnet hatten, soll die regel­mäßige Einnahme von ASS die Krebssterblichkeit nur um 9 bis 16 Prozent senken. Einen Dämpfer erhielt die ASS-Euphorie dann im Dezember. Eine US-Kohortenstudie bringt die regelmäßige Einnahme von ASS dort mit der Entstehung einer feuchten Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) in Verbindung. Auch hier fällt die Einschätzung der Experten zurückhaltend aus. Sie verweisen auf Schwächen der Untersuchung, wie eine fehlende Dosis-Wirkungsbeziehung. Außerdem sei die feuchte Form der AMD relativ selten. Einen Grund für den Verzicht auf eine medizinisch indizierte ASS-Therapie gibt es deshalb nicht. Bei Patienten mit etablierter feuchter AMD ist jedoch Vorsicht angezeigt.

Überdiagnosen und der Zweifel am Sinn der Mammographie
An der Mammographie scheiden sich weiterhin die Geister. Die Debatte dreht sich dabei um die Möglich­keit, dass beim Screening zahlreiche Tumoren entdeckt und behandelt werden, die aufgrund eines langsamen Wachstums oder einer Spontanremission niemals die Gesundheit der Frauen gefährden würden. Die Existenz dieser Überdiagnosen wird inzwischen allgemein anerkannt. Das Ausmaß wurde im Jahr 2012 in drei Publikationen auf 19 bis 31 Prozent geschätzt.

Auf der einen Seite standen Gutachter der britischen Regierung, nach deren Berechnungen das Screening in England jährlich 1.400 Frauen das Leben rettet. Eine Analyse des Krebsregisters US-Krebsregisters SEER kam dagegen zu dem Ergebnis, dass seit der Einführung in den 70er-Jahren die Zahl der Spätdiagnosen kaum gesunken ist. In den USA soll es danach jeden Jahre mehr als 70.000 Frauen Überdiagnosen beim Mammakarzinom geben.

Weniger umstritten ist die Darm­krebs­früh­erken­nung mittels Koloskopie. Mediziner aus dem Schweizer Kanton Uri berichten, dass das Screening dort die Darmkrebsinzidenz um fast 60 Prozent und die Sterberate um fast 90 Prozent gesenkt habe. © rme/aerzteblatt.de

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