Melanom: Vemurafenib-“Entzug“ verlängert bei Mäusen Überlebenszeit

San Francisco – Auf der Suche nach den Mechanismen, die unter der Therapie mit Vemurafenib (Zelboraf®) zur Resistenz führen, ist ein Forscherteam auf ein interessantes Phänomen gestoßen: Resistente Zellen benötigen Vemurafenib zum Wachstum, und laut dem Bericht in Nature (2013; doi: 10.1038/nature11814) haben Medikamentenpausen die Überlebenszeit in einem Mäusemodell der Erkrankung verlängert.

Das im März 2012 eingeführte Vemurafenib hat die Therapie des malignen Melanoms deutlich verbessert. Der Kinase-Inhibitor hemmt eine mutierte BRAF-V600-Kinase, die bei etwa 60 Prozent der Tumoren für das rasche Wachstum verantwortlich ist. Bei vielen Patienten kommt es unter der Therapie mit Vemurafenib zu einer deutlichen Remission des Tumors, die in den klinischen Studien die Überlebenszeit der Patienten um mehrere Monate verlängerte.

Früher oder später kommt es jedoch zu einem Rezidiv, dessen Ursache das Team um Martin McMahon von der Universität von Kalifornien in San Francisco jetzt auf eine vermehrte Expression von BRAF-V600-Kinase zurückführen konnte. Die Tumorzellen steigern einfach die Zahl der Gene, die die mutierte BRAF-V600-Kinase kodieren.

Bei den Laborexperimenten stieß das Team dann auf ein weiteres verblüffendes Phänomen. Der Versuch, die Tumorzellen zu vermehren gelang ihnen nur, wenn sie der Nährflüssigkeit Vemurafenib zusetzten. Die Zellen scheinen sich bei der Resistenz nicht nur auf die vermehrte Bildung der mutierten BRAF-V600-Kinase zu verlassen, es kommt zu einer regelrechten „Abhängigkeit“, berichten die Forscher. In Abwesenheit des Medikaments würden die Tumoren ein „Fitness-Defizit“ entwickeln, das zu einer vorübergehenden Schrumpfung des Tumors führt.

Daraus lässt sich eine intermediäre Therapie mit Vemurafenib und zwischenzeitigen Pausen ableiten. McMahon ließ das Konzept an Mäusen testen: Dabei wurden einige Tiere solange mit Vemurafenib behandelt, bis es zu einem Rezidiv kam. Tatsächlich kam es nach dem Absetzen des Medikaments zu einem vorübergehenden Rückgang des Tumors. Nach einiger Zeit beginnen die Tumoren dann wieder zu wachsen.

Die Forscher begannen dann wieder mit der Vemurafenib-Therapie und konnten damit erneut das Wachstum verlangsamen. Diese Strategie war zwar nur über einen gewissen Zeitraum erfolgreich, weil die Tumormasse mit jedem Rezidiv zunahm. Bei allen Tieren konnte die Überlebenszeit jedoch auf mehr als 120 Tage gesteigert werden, während es unter der konventionellen Dauertherapie immer zu einem früheren Tod kam.

Ob die Therapie auch in der klinischen Anwendung beim Menschen erfolgreich wäre, ist offen. Tierexperimentelle Studien lassen sich bekanntlich nicht eins zu eins auf den Menschen übertragen. Es bleibt deshalb abzuwarten, ob die Idee für die Planung klinischer Studien aufgegriffen wird. © rme/aerzteblatt.de