Diabetes: Wie Insulin am Rezeptor bindet

Melbourne/Cleveland – Nach vielen vergeblichen Versuchen ist es einem internationalen Forscherteam gelungen, die Bindungsstelle von Insulin an seinem Rezeptor zu ent­schlüsseln. Die Publikation in Nature (2013; doi:10.1038/nature11781) weckt Hoffnung auf Alternativen zu den regelmäßigen Injektionen.

Das 1921 entdeckte Hormon Insulin regelt im Körper die Verteilung von Glukose und Fetten, die mit der Nahrung aufgenommen und in Leber und Fettgewebe gespeichert werden. Es bindet dabei an Rezeptoren auf der Membran der Zellen, die ohne Insulin von der Brennstoffversorgung abgeschnitten wären. Ein völliger Ausfall von Insulin beim Typ-1-Diabetes ist ohne Substitution des Hormons nicht lange mit dem Leben vereinbar. Ein Wirkungsverlust führt beim Typ 2-Diabetes zu gesundheitlichen Schäden, die das Leben verkürzen.

Seit mehr als drei Jahrzehnten versuchen Forscher herauszufinden, wie Insulin auf seinen Rezeptor wirkt. Die genaue Kenntnis der Bindungsstellen von Liganden mit ihrem Rezeptor ist für die Entwicklung von neuen Medikamenten von grundlegender Bedeu­tung. Die Pharmaforscher können dann auf dem Reißbrett (oder besser am Rechner) neue Moleküle entwerfen.

Beim Insulin war dies bisher nicht möglich. Die dreidimensionale Struktur des Liganden Insulin konnte zwar schon 1969 entschlüsselt werden, doch die genaue Bindungsstelle an seinem Rezeptor auf der Zellmembran blieb der Forschung verborgen – bis jetzt.

Ein internationalen Team um Michael Weiss von der Case Western Reserve University in Cleveland/Ohio und Michael Lawrence vom Walter and Eliza Hall Institute in Melbourne kann jetzt zeigen, wo genau die beiden Eiweißketten des Insulinhormons an den Anteilen des Rezeptors binden, die aus der Oberfläche der Zellmembran herausragen. Die Bin­dung hat dann beispielsweise die Öffnung von Transportermolekülen in der Membran zur Folge, über die der überlebenswichtige Brennstoff Glukose in die Zellen gelangt.

Da Insulin als Proteohormon nur parenteral verfügbar ist, müssen die Patienten das Hormon lebenslang injizieren, und um die bedarfsabhängige Produktion der Beta-Zellen zu imitieren, sind täglich mehrere Injektionen notwendig. Die Hoffnung der Diabetiker besteht deshalb in einem oral verfügbaren Kunstinsulin, das mit der Nahrung einge­nommen werden kann. Ob sich diese Erwartungen erfüllen werden, bleibt abzuwarten.

Das Problem besteht nicht nur darin, ein Molekül zu kreieren, dass über den Darm resorbiert wird. Erforderlich ist auch eine gute Bioverfügbarkeit, damit die Patienten auf die Schwankungen des Blutzuckers reagieren können und lebensbedrohliche Hypo­glykämien verhindert werden. Die Entdeckung der Insulin-Rezeptor-Interaktion schafft die Voraussetzung für die Entwicklung derartiger Medikamentes, sie liefert aber keine Garantie für ein effektives und sicheres Arzneimittel. © rme/aerzteblatt.de