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Medizin

Valproinsäure: Intra-uterine Exposition mindert IQ im Grundschulalter

Mittwoch, 23. Januar 2013

Atlanta – Die Behandlung von schwangeren Epilepsie-Patientinnen mit Valproinsäure kann die kognitive Entwicklung ihres Kindes nachhaltig schädigen. Eine prospektive Beobachtungsstudie in Lancet Neurology (2013; doi: 10.1016/S1474-4422(12)70323-X) dokumentiert einen signifikant verminderten Intelligenzquotienten im Grundschulalter.

Da epileptische Anfälle während der Schwangerschaft für Mutter und Kind gefährlich werden können, raten die meisten Neurologen zu einer Fortsetzung der Therapie, obwohl die teratogenen Risiken von Antiepileptika bekannt sind. Neben den bei der Geburt sichtbaren Fehlbildungen sind auch geistige Behinderungen möglich, die erst im weiteren Verlauf der kindlichen Entwicklung diagnostiziert auffallen.

Um die Risikoabschätzung der einzelnen Substanzen zu verbessern, begleitet seit 1999 eine Gruppe von britischen und US-amerikanischen Behandlungszentren 311 Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin oder Valproinsäure als Monotherapie eingenommen hatten.

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In einer früheren Untersuchung hatten Kimford Meador von der Emory Universität in Atlanta und Mitarbeiter bereits darauf hingewiesen, dass das Risiko von kognitiven Störungen nach einer Valproinsäure-Exposition am höchsten ist. Im Alter von 3 Jahren hatten die Kinder einen um 6 bis 9 Punkte niedrigeren Intelligenzquotienten als Kinder, die in-utero mit den anderen Wirkstoffen exponiert waren (NEJM 2009; 360: 1597-1605).

Inzwischen haben die Kinder das Grundschulalter erreicht, und die erneute Unter­suchung von 224 Kindern erhärtet die früheren Befunde. Die intra-uterin mit Valproin­säure exponierten Kinder haben weiterhin einen um 7 bis 10 Punkte niedrigeren Intelligenzquotienten, wobei die Defizite vor allem die verbalen Fähigkeiten und das Gedächtnis betreffen.

Für einen kausalen Zusammenhang spricht eine Dosis-Wirkungsbeziehung: Je mehr Valproinsäure die Mütter während der Schwangerschaft benötigte, um Krampfanfälle zu verhindern, desto stärker waren die kognitiven Einbußen der Kinder. Bei den mit Valproinsäure exponierten Kindern fehlte auch die sonst vorhandene Korrelation zwischen dem IQ von Mutter und Kind, was ein weiterer Hinweis auf eine Kausalität der Beobachtungen ist.

Meador berichtet noch über einen überraschenden Nebenbefund, der Einfluss auf die Therapie haben könnte. Die perikonzeptionelle Einnahme von Folsäure war mit einem höheren IQ der Kinder verbunden. Der Unterschied betrug ebenfalls 7 Punkte und war ebenfalls dosis-abhängig. Allerdings war dieser günstige Einfluss bei Valproinsäure am schwächsten ausgeprägt.

Der Editorialist Dick Lindhout von der Universität Utrecht warnt deshalb vor voreiligen Schlüssen. Folsäure sei sicherlich kein Antidot gegen die teratogenen Wirkungen von Valproinsäure. Eine andere Studie habe keine Auswirkungen von Folsäure auf die Rate von Spina bifida nach intra-uteriner Valproinsäure-Exposition gefunden und im EURAP-Register zum Einfluss von Antiepileptika sei Folsäure sogar mit einer erhöhten Rate von Fehlbildungen assoziiert gewesen.

Zu einer begleitenden hoch-dosierten Folsäure-Gabe könne deshalb derzeit nicht geraten werden, warnt Lindhout. Die Wirkungen sollten zunächst in randomisierten klinischen Studien untersucht werden, fordert der Experte. © rme/aerzteblatt.de

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