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Medizin

Usher-Syndrom: Therapie verhindert Taubheit bei Mäusen

Dienstag, 5. Februar 2013

Louisiana/Chicago – Die einmalige systemische Gabe eines Antisense-Oligonukleotids kann Mäuse vor Taubheit und Gleichgewichtsstörungen bewahren, zu denen es beim Menschen infolge eines Usher-Syndroms vom Typ 1C kommt. Die Umsetzung der neuen Erkenntnisse aus Nature Medicine (2013; doi: 10.1038/nm.3106) in die Klinik würde eine intrauterine Infusion erforderlich machen.

Das Usher-Syndrom ist die häufigste Ursache von erblicher Blind-Taubheit. Genau genommen handelt es sich um eine Gruppe von etwa 40 unterschiedlichen rezessiv vererbten Erkrankungen, ausgelöst durch Mutationen in verschiedenen Genen. Beim Typ IC ist das Gen für das „Gerüstprotein“ Harmonin mutiert.

Harmonin wird in den Haarzellen von Hörschnecke und Gleichgewichtsorgan für die Bildung von Stereozilien benötigt, die für den Signalempfang zuständig sind. Bei Kindern mit Usher-Syndrom sind die Haarzellen defekt. Die Kinder haben schon bei der Geburt Hör- und Gleichgewichtsstörungen. In der Adoleszenz kommt es infolge einer Retinitis pigmentosa allmählich zur Erblindung, da Harmonin auch in den Sinneszellen des Auges benötigt wird.

Eine Variante des Usher-Syndroms Typ IC ist unter den Nachfahren der Arkadier verbreitet, jenen Kanadiern französischer Herkunft, die Mitte des 18. Jahrhunderts nach Louisiana auswanderten und dort heute zur Volksgruppe der Cajuns gehören. Alle diese Patienten haben die gleiche Mutation im Harmonin-Gen.

Sie betrifft eine der Spleiß-Regionen, an denen mehrere RNA-Abschnitte zur Messen­ger-RNA zusammengefügt werden, die den Bauplan für das Protein Harmonin enthält. Der bei den Arkadiern verbreitete Gendefekt führt zur Bildung einer Spleißregion am falschen Ort. Es kommt zur Bildung eines verkürzte und untauglichen Proteins.

Derartige Defekte sind das Spezialgebiet der Biotechnologie-Firma Isis Pharmaceuticals aus Carlsbad in Kalifornien. Sie entwickelt Antisense-Oligonukleotide. Das sind kleine RNA-Moleküle, die an der Messenger-RNA binden und im Fall des erwähnten Gende­fekts das falsche Spleiß-Signal verhindern. Im Idealfall wird dann ein intaktes Harmonin-Protein gebildet.

Da das „Gerüstprotein“ Harmonin nur während der Entwicklungsphase des Innenohrs benötigt wird, kommt es darauf an, die Therapie zum richtigen Zeitpunkt einzusetzen. Eine einmalige Anwendung könnte ausreichen, um die Entwicklung von Hör- und Gleichgewichtsstörungen zu verhindern.

Genau dies ist einem Team um Jennifer Lentz, die seit Jahren am Louisiana State University Health Sciences Center das Usher-Syndrom erforscht, und Michelle Hastings von der Rosalind Franklin University in Chicago jetzt an einem Mäusemodell ansatzweise gelungen.

Die Tiere wurden nur ein einziges Mal mit dem von Isis Pharmaceuticals synthetisierten Antisense-Oligonukleotid behandelt. Sie waren danach frei von Gleichgewichts­störungen, und sie konnten zumindest in einigen Frequenzen hören. Auch wenn es nach sechs Monaten doch zu einem Hörverlust bei den Tieren kam, zeigen die Experimente, dass eine Korrektur des Usher-Syndroms (in der speziellen Ausprägung) möglich wäre.

Beim Menschen müsste die Therapie allerdings bereits vor der Geburt durchgeführt werden, da die Entwicklung des Innenohrs bei der Geburt abgeschlossen ist. Unklar ist noch, ob die Therapie auch eine Retinitis pigmentosa verhindern kann. Die US-Forscher konnten dies noch nicht untersuchen, da die Tiere das Manifestationsalter noch nicht erreicht hatten. © rme/aerzteblatt.de

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