Diabetes: GLP-1-basierte Therapie verdoppelt Pankreatitis-Risiko

Baltimore – Einige in den letzten Jahren eingeführte Antidiabetika, die eine natürliche blutzuckersenkende Wirkung des Darmhormons GLP-1 (Glucagon-like Peptid 1) auf das endokrine Pankreas verstärken, können in seltenen Fällen eine schwere Pankreatitis auslösen. In einer bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie in JAMA Internal Medicine (2013; doi: 10.1001/jamainternmed.2013.2720) wurde für Sitagliptin und Exenatid ein zweifach erhöhtes Risiko gefunden.

Eine Pankreatitis ist eine seltene Komplikation in der Therapie mit GLP-1-basierten Medikamenten. Von den etwa 1,1 Millionen Versicherten des US-amerikanischen Kassen­dachverbands BCBS (Blue Cross Blue Shield Association) ermittelte Sonal Sing von der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore in knapp 5 Jahren nur 3.004 Hospitalisierungen wegen einer Pankreatitis.

Und von den 1.269 Patienten mit Pankreatitis im Alter zwischen 18 und 64 Jahren, die für die Fall-Kontroll-Studie ausgewählt wurden, hatten nur 55 eine GLP-1-basierte Therapie erhalten, die damals (2005 bis 2008) vor allem mit Exenatid (FDA-Zulassung 2005) und Sitagliptin (2006) erfolgte. Exenatid war der erste GLP-1-Agonist (inzwischen ist Lira­glutid hinzugekommen).

Sitagliptin war der Prototyp der DPP-4-Inhibitoren oder Gliptine, die den Abbau von GLP-1 im Körper verhindern und damit die gleiche Wirkung wie die GLP-1-Agonisten erzielen – anders als diese sind sie aber oral verfügbar. Inzwischen wurden mit Vildagliptin, Saxagliptin und Linagliptin weitere Gliptine eingeführt. Bei allen wird in den Fachinformationen auf ein potenzielles Pankreatitis-Risiko hingewiesen.

In den 55 Fällen, in denen Diabetiker unter einer GLP-1-basierten Therapie wegen einer Pankreatitis hospitalisiert wurden, kann nicht automatisch gefolgert werden, dass die Medikamente jedes Mal die Ursache waren. Schließlich gibt es auch andere Ursachen für eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse wie Hypertriglyzeridämie, Alkohol, Gallen­steine, Rauchen oder ein Karzinom.

In einer gleich großen Kontrollgruppe von Diabetikern, die keine GLP-1-basierte Therapie erhalten hatten, ermittelte Sing denn auch 42 Erkrankungen. Die Kunst der Fall-Kontroll-Studie besteht darin, die Auswirkungen der Medikament von anderen Ursachen („Confounder“) zu trennen.

Sing ermittelt am Ende eine adjustierte Odds Ratio von 2,24 (95-Prozent-Konfi­denz­intervall 1,36-3,69) für die aktuelle Anwendung eines Medikaments in den letzten 30 Tagen und eine Odds Ratio von 2,01 (1,37-3,18) für die Anwendung bis zu 2 Jahren vorher. Vereinfachend kann gesagt werden, dass die GLP-1-basierte Therapie das Pankreatitis-Risiko verdoppelt.

Damit liefert die Studie weitere Argumente für eine Kausalität der Assoziation, die auch biologisch plausibel ist, da die Wirkstoffe im Tierversuch die Replikation und Metaplasie der Drüsenzellen in den Pankreasgängen stimulieren. Unklar bleibt aber weiterhin, warum die Medikamente bei einigen Patienten das Pankreas schädigen, bei den meisten anderen aber nicht. Solange dies nicht bekannt ist, bleibt Patienten und Ärzten nur, auf Frühsymptome der Erkrankung zu achten und das Medikament rechtzeitig abzusetzen.

Die US-Arzneibehörde FDA hat im März eine Sicherheitsprüfung eingeleitet. Betroffen sind Medikamente mit den Wirkstoffen Exenatid, Liraglutid, Sitagliptin, Saxagliptin, Alogliptin und Linagliptin.

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