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Medizin

Malaria: Eine schwächelnde Vakzine und ein potenter Wirkstoff mit universellem Anspruch

Donnerstag, 21. März 2013

Kilifi/Portland – Die Schutzwirkung von RTS,S/AS01E, dem bisher am weitesten entwickelten Malaria-Impfstoff, lässt offenbar schneller nach als erwartet. Laut einer Studie im New England Journal of Medicine (NEJM 2013; 368: 1111-20) erkranken die geimpften Kinder nach vier Jahren ebenso häufig wie ungeimpfte Kinder. In Science Translational Medicine (2013; 5: 177ra37) stellt ein anderes Forscherteam einen hochpotenten Wirkstoff vor, der die Plasmodien in allen Entwicklungszyklen angreift.

Die Malaria-Erreger ändern im Verlauf der Infektion mehrfach ihr antigenes „Outfit“ und sind deshalb für Impfstoffe nur begrenzt erreichbar. Die Ende der 80er Jahre in einem Labor von SmithKline Beecham (heute GSK) in Rixensart/Belgien entwickelte Vakzine RTS,S versucht die Parasiten bereits auf dem Blutweg nach dem Stich der Anopheles-Mücke und vor Erreichen der Leber zu erwischen.

RTS,S induziert, vor allem nach Zusatz des Adjuvans AS01E, hohe Antikörper-Titer gegen ein circumsporozoites Protein, dass alle Malariaerreger in dieser Phase der Infektion auf ihrer Oberfläche tragen. Die Zeit für die Abwehr der Erreger ist jedoch begrenzt, und nach der Etablierung einer chronischen Erythrozytenkreislaufs, ist die Impfung wirkungslos. Hinzu kommt, dass die Menschen in den Endemie-Ländern den Impfschutz bereits in den ersten Lebensmonaten benötigen, in denen sich ihr Immunsystem, das die Antikörper bilden soll, erst langsam entwickelt.

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Trotz dieser ungünstigen Voraussetzungen schien RTS,S/AS01E der Aufgabe anfangs gewachsen zu sein. In einer Phase III-Studie wurde in der Altersgruppe von 5 bis 17 Monaten die Zahl der Malaria-Infektionen halbiert (NEJM 2011; 365: 1863­75). Doch in der klinisch relevanteren Altersgruppe von 6 bis 12 Wochen alten Säuglingen wurde eine deutlich geringere Schutzwirkung erzielt, wie die PATH Malaria Vaccine Initiative im letzten Jahr eingestehen musste (NEJM 2012; 367: 2284-2295).

Jetzt kommen äußerst ernüchternde Langzeitergebnisse einer früheren Phase-II-Studie hinzu. Ally Olotu vom Kenya Medical Research Institute, einem vom britischen Wellcome Trust geförderten Forschungsinstitut in Kilifi (nördlich von Mombasa) berichten, dass der Impfschutz nur von sehr begrenzter Dauer ist. Nach vier Jahren waren 118 von 223 Kindern, die im Alter von 5 bis 17 Monaten mit RTS,S/AS01E geimpft worden waren, wenigstens einmal an einer klinischen Malaria erkrankt.

Die Rate war kaum niedriger als in der Kontrollgruppe, in der 138 von 224 nicht-geimpfte Kinder im gleichen Zeitraum eine Malaria-Episode durchlebten. Der Impfschutz ging im Verlauf von 4 Jahren komplett verloren, in Regionen mit einer hohen Expositionsrate war sogar schon nach 2 Jahren kein Unterschied nachweisbar.

Dies muss nicht bedeuten, dass der Impfstoff wirkungslos ist. Die natürliche Immunität, die die Kinder durch die häufigen Infektionen mit dem natürlichen Erreger entwickeln, könnte ebenso stark sein. Immerhin: Wegen der anfänglich noch guten Effektivität der Impfung von 44 Prozent im ersten Jahr, die danach langsam auf Null abfällt, werden in den vier Jahren durch die Impfung 65 Malaria-Episoden pro 100 Kinder verhindert. Diese Zahl fällt allerdings vor dem Hintergrund einer insgesamt hohen Erkrankungsrate – 223 geimpfte Kinder erlitten 551 Episoden – kaum ins Gewicht.

Positive Ergebnisse von einer internationalen Forschergruppe
Wesentlich positiver erscheint dagegen der Bericht einer internationalen Forscher­gruppe, die bei der Suche nach neuen Malariamitteln auf eine Wirkstoffklasse gestoßen ist, die die Plasmodien in vielen Entwicklungsphasen erfasst. Die 4-(1H)-quinolone-3-Diarylether leiten sich von dem Wirkstoff Endochin ab, der bei Vögeln gegen die Malaria effektiv ist, wie das US-National Institute of Allergy and Infectious Diseases berichtet, das sie Suche gesponsert hat.

Die Wirkstoffe, die Aaron Nilsen von der Oregon Health & Science University in Portland/Oregon und Mitarbeiter untersucht haben, greifen die Plasmodien an einem empfindlichen Ort, der Energieversorgung, an: Die Inhibition des Cytochrom-bc1-Komplex in den Mitochondrien unterbricht die Atmungskette in den Kraftwerken der Zellen, was die Parasiten in keiner Phase ihres komplexen Entwicklungszyklus verkraften können.

Ein Vertreter der Wirkstoffklasse, ELQ-300, hat nicht nur die Leber- und Blutstadien der Infektion bei Mäusen kuriert. Auch der Entwicklungszyklus in den Anopheles-Mücken kann mit den neuen Substanzen effektiv angegriffen werden. ELQ-300 könnte deshalb ein universelles Malariamittel sein, das sowohl zur Vektorkontrolle als auch zur Chemoprophylaxe und Therapie der Erkrankung eingesetzt werden könnte.

Ob sich allerdings die Hoffnung der Griffith University aus Brisbane erfüllt, deren Pressemitteilung einen endgültigen Sieg über die Tropenerkrankung in Aussicht stellt, an der jedes Jahr 660.000 Menschen sterben, bleibt abzuwarten. Zunächst müssen weitere Studien zeigen, dass ein Zellgift, das den Kern der Energieversorgung in den Zellen angreift, bei der Anwendung am Menschen sicher und beim Einsatz in Mücken umweltverträglich ist. © rme/aerzteblatt.de

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