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Medizin

ALL: Erfolg und Grenzen einer vielversprechenden Immuntherapie

Dienstag, 26. März 2013

Blutausstrich eines Patienten mit ALL mit Blasten, Pappenheim-Färbung /Wikipedia Christaras A

Philadelphia – Eine gezielte genetische Modifikation kann die antileukämische Wirkung von T-Zellen so weit verstärken, dass selbst in aussichtslosen Fällen noch die Remission einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bei Kindern möglich wird. Die Erfahrungen mit den ersten beiden Patienten, die jetzt im New England Journal of Medicine (2013; doi: 10.1056/NEJMoa1215134) vorgestellt wurden, zeigen jedoch, dass sich eine bekannte „Gegenwehr“ der Leukämiezellen nicht ausschließen lässt. Eines der Kinder entwickelte schon nach wenigen Wochen eine Resistenz.

Die neue adoptive Immuntherapie, für die noch eine einprägsame kurze Bezeichnung fehlt, war im letzten Jahr durch die Medien gegangen. Dort wurde auch der Name der ersten 7 Jahre alten Patientin genannt, bei der eine nicht mehr für möglich gehaltene Remission einer therapie-refraktären ALL erzielt wurde. Das Mädchen gehörte zu den wenigen Patienten, bei denen die konventionelle Chemotherapie, die die ALL heute zu 85 Prozent im ersten Versuch ausheilt, die Tumorzellen nicht restlos vernichten kann und deren Prognose sich mit jedem weiteren Rezidiv immer weiter verschlechtert.

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Eine neuartige Therapie, die Forscher der Perelman School of Medicine in Philadelphia entwickelt haben, brachte dann doch noch die Wende. Die Mediziner hatten per Apherese T-Zellen aus dem Blut des Kindes gefischt und sie im Labor auf gentechnischem Weg mit einem chimerischen Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet, der das Oberflächenmerkmal CD19 erkennt, das allen B-Zellen gemeinsam ist.

Nach der Reinfusion der modifizierten T-Zellen kam es zur Expansion der genmanipulierten Zellen, die dann einen äußerst heftigen, aber letztlich erfolgreichen Angriff auf alle B-Zellen ausführten, die, wie Stephan Grupp vom Children's Hospital of Philadelphia jetzt berichtet, nahezu restlos ausgerottet wurden (bemerkenswerterweise ohne Unterstützung durch eine weitere Chemotherapie).

Betroffen waren nicht nur die Leukämie-Zellen, die sich bei der ALL aus B-Zellen ableiten, sondern auch die gesunden B-Zellen. Die Therapie führt zu einer anhaltenden B-Zell-Aplasie, deren langfristige Auswirkungen unklar sind. Möglicherweise wird das Mädchen lebenslang auf die Behandlung mit Immunglobulinen angewiesen sein.

Die adoptive Immuntherapie erforderte zeitweise eine intensivmedizinische Betreuung der Patientin: Der Angriff der genmodifizierten T-Zellen hatte nicht nur ein Tumorlyse-Syndrom zur Folge mit dem Anfall von Tumorzellzerfallsprodukten (unter anderem Anstieg von Harnsäure). Die T-Zell-Attacken gingen auch mit einem Zytokin-Sturm („cytokine-release syndrome“) und einer Makrophagen-Aktivierung („macrophage activation syndrome“) einher, die zu hohem Fieber und potenziellen Organschäden führen.

Diese Reaktionen wurden auch bei der zweiten Patientin, einem zehnjährigen Mädchen, beobachtet. Dort gelang es allerdings den genmodifizierten T-Zellen nicht, die B-Zellen restlos zu eliminieren. Wie Grupp und Mitarbeiter berichten, kam es zwei Monate nach der Therapie zu einem Tumor-Rezidiv. Es wurde bezeichnenderweise von B-Zellen ausgelöst, die keine intakten CD19-Antigene auf ihrer Oberfläche ausbilden und deshalb von den modifizierten T-Zellen nicht erkannt werden. Spätere Untersuchungen ergaben, dass diese Zellen bereits 23 Tage nach der Therapie auftraten. Sie dürften die Folge des selektiven Drucks der Therapie auf die Tumorzellen gewesen sein.

Grupp überlegt jetzt, ob die Ausweitung des T-Zell-Angriffs auf weitere B-Zellmarker wie CD22 die Resistenzbildung verhindern könnte. Technisch ist dies möglich, die Forscher können die T-Zellen im Labor fast nach Belieben manipulieren. Die hohe Toxizität der Therapie, die mit einer Ausweitung der Angriffsziele eher zunehmen dürfte, könnte sich hier aber als eine Grenze erweisen.

Die US-Mediziner erproben die Therapie auch bei Erwachsenen mit lymphoblastischen B-Zell-Leukämien (B-ALL), mit vielversprechenden Ergebnissen, die sie kürzlich in in Science Translational Medicine (2013; 5: 177ra38) vorstellten. Die Therapie wirkt sowohl bei akuten als auch bei chronischen Varianten der ALL. Resistenzen durch CD19-negative Lymphoblasten sollen dort bisher nicht beobachtet worden sein. © rme/aerzteblatt.de

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