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Medizin

Fumarsäureester: PML in der Psoriasis-Behandlung

Freitag, 26. April 2013

Aachen/Amsterdam – Die Einnahme von Fumarsäureester, die seit fast zwei Jahrzehnten in der Psoriasistherapie eingesetzt und die demnächst auch für die Behandlung der multiplen Sklerose eingeführt werden, kann in Einzelfällen die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) begünstigen, wie vier Fallberichte im New England Journal of Medicine (2013; 368: 1657-1661) zeigen.

Die PML ist Folge einer opportunistischen Infektion mit dem JC-Virus, mit dem sich im Verlauf des Lebens die Mehrzahl der Bevölkerung infiziert. Die Infektion verläuft inappa­rent, solange das Immunsystem im Gehirn die Viren unter Kontrolle hat. Unter der Behandlung mit starken Immunsuppressiva kann es zu einer Reaktivierung der Viren kommen, die sich klinisch als PML äußert und häufig tödlich verläuft.

Die Komplikation gelangte 2005 ins öffentliche Bewusstsein, als das Multiple-Sklerose-Medikament Tysabri (Wirkstoff: Natalizumab) nach zwei PML-Erkrankungen in den USA kurz nach der Einführung vorübergehend wieder vom Markt genommen wurde. Es wurde später wieder zugelassen, ist aber auch in Europa nur unter Auflagen wieder verfügbar, die regelmäßige Kontrollen auf eine JC-Virus-Infektion vorsehen. In den Folgejahren wurde erkannt, dass auch andere Biologika wie Rituximab, Efalizumab und Infliximab, die tief in die Immunabwehr eingreifen, ein PML induzieren können.

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Fumarsäureester galten bisher als unbedenklich. Vor 19 Jahren wurde das Präparat Fumaderm zur Behandlung der Psoriasis eingeführt. Als orales Medikament gehört es nicht zu den bevorzugten Therapien der Dermatose. Nach Angaben des Herstellers Biogen Idec liegen allerdings bereits Erfahrungen über 180.000 Patientenjahre vor, in denen es offenbar keine Meldungen gab. Jetzt berichten Neurologen von der Rheinisch–Westfälischen Technischen Hochschule Aachen (Joachim Weis et al.) und vom VU University Medical Center in Amsterdam (Bob W. van Oosten et al.) erstmals über zwei Patienten. Dem Hersteller sind zwei weitere Erkrankungen bekannt.

In Aachen war es bei einem 74-jährigen Mann nach 3 Jahren Therapie mit Fumaderm zu einer progressiven sensorischen Aphasie gekommen, die den Verdacht auf eine PML lenkte. Eine Infektion mit dem JC-Virus bestätigte die Diagnose. In den Niederlanden war eine 42 Jahre alte Frau nach 5 Jahren Therapie mit Psorinovo, einer Apothekenrezeptur, an einer progressiven rechtsseitigen Hemiparese erkrankt, der ebenfalls eine JC-Virus-Infektion zugrunde lag.

Bei beiden Patienten hatte zuvor über längere Zeit (2 und 5 Jahre) eine schwere Lymphopenie bestanden, die die Reaktivierung der JC-Virusinfektion erklären könnte. Eine schwere Lymphopenie tritt laut Fachinformation bei etwa 3 Prozent der Patienten unter der Therapie mit Fumaderm auf. Sie ist nach Angaben des Herstellers ein bekannter Risikofaktor der PML (was die Fachinformation derzeit allerdings nicht erwähnt). Die beiden Patienten aus Aachen und Amsterdam überlebten die PML nach einer Behandlung mit Mefloquin und Mirtazapin. Bei beiden kam es zwischenzeitig zu einem Immunrekonstitutionssyndrom, das erfolgreich mit Methylprednisolon abgefangen wurde.

Stellungnahme zur Therapie der Psoriasis mit Fumarsäureestern im Zusammenhang mit dem Auftreten von PML

Ulrich Mrowietz1, Kristian Reich2

1 Psoriasis-Zentrum, Abt. Dermatologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

2 Dermatologikum Hamburg

Die Veröffentlichung von zwei Fallberichten im New England Journal of Medicine über das Auftreten von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Psoriasis-Patienten, die mit Fumaderm® behandelt wurden, hat bei Patienten, deren Angehörigen und Ärzten für Verunsicherung gesorgt. Die beiden Fälle und die im gleichen Heft des Journals veröffentlichte Darstellung der Herstellerfirma Biogen Idec bedürfen einer sachlichen Beurteilung auf der Grundlage publizierter Daten und der für die Behandlung mit Fumaderm geltenden Leitlinienempfehlungen.

Dimethylfumarat (DMF) ist der aktive Wirkstoff in Fumaderm, das seit 1994 für die systemischeTherapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis in Deutschland zugelassen ist und in BG-12 (Tecfidera®) mit bevorstehender Zulassung für die "relapsing-remitting" Form der multiplen Sklerose (MS). In Deutschland ist Fumaderm® das am häufigsten eingesetzte Erstlinienmedikament zur oralen Therapie der Psoriasis und hat einen Verordnungsanteil von ca. 60% für diese Indikation.

Eine Verminderung von Leukozyten und/oder Lymphozyten (Leukopenie/Lymphopenie) ist eine bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkung einer Therapie mit DMF die auch in klinischen Studien in beiden Indikationen beobachtet wurde. In einer retrospektiven Analyse von 984 Psoriasis-Patienten, die mindestens 2 Jahre kontinuierlich mit FumadermÒ behandelt wurden, trat eine Leukopenie bei bis zu 12% und eine Lymphopenie bei bis zu 41% der Patienten mit einem Gipfel nach 2 Jahren auf. Bei 6% der mit Fumaderm®-behandelten Patienten wurden gemäß der Behandlungsempfehlungen entsprechende Dosis-Anpassungen vorgenommen (1). Im deutschen Psoriasis-Register PsoBest waren am 31.12.12 1826 Patienten mit Fumaderm®-Exposition erfasst. Eine Leukopenie wurde bei 0,7% und eine Lymphopenie bei 3% der Patienten dokumentiert, es wurde keine PML gemeldet.

Die Fachinformation für Fumaderm und die gültigen Leilinien enthalten genaue Informationen zum Umgang mit einer Therapie-bedingten Leukopenie und Lymphopenie und der Monitoring-Intervalle (2-4). Unter einer Langzeit-Erhaltungstherapie wird ein Sicherheits-Labor-Monitoring einschließlich Blutbild mit Differentialblutbild alle 2-3 Monate empfohlen. Dabei sollte die absolute Zahl von Leukozyten und Lymphozyten berechnet werden. Wenn diese absolute Zahl von Leukozyten unter 3000/μl und/oder von Lymphozyten unter 500/µl liegt, muss eine Dosis-Reduktion vorgenommen werden. Sind die Werte bei der folgenden Kontrolluntersuchung (üblicherweise 4-8 Wochen später) nicht wieder angestiegen, muss Fumaderm abgesetzt werden.

Bei allen Fällen von PML im Zusammenhang mit einer Fumaderm-Therapie, wurden die in den Leitlinien empfohlenen Kontrollen unter Anwendung des Sicherheitsalgorithmus zur Vermeidung von Leukopenien und/oder Lymphopenien nicht beachtet. Bei beiden im NEJM publizierten Fällen bestand eine Lymphopenie unterhalb des Grenzwertes von 500/µl für mindestens 2 Jahre (5-6). In der Sicherheitsdatenbank des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ist kein Fall von PML bei Leitlinien-gerechter Anwendung von FumadermÒ über den Zeitraum von 19 Jahren nach Zulassung und mehr als 180.000 Patientenjahren dokumentiert. Der jetzt von Ermis et al. (5) publizierte Fall wurde dem BfArM bereits im September 2010 berichtet und ist Bestandteil der Informationen in der Sicherheitsdatenbank.

Es gibt keine wissenschaftlichen Hinweise auf ein DMF-assoziiertes Risiko für PML. Jedoch ist das erhöhte Risiko für PML bei unkontrollierter Lymphopenie unabhängig von der Art einer Therapie gut bekannt (7).

Bei der Therapie der MS gibt es Hinweise dafür, dass bei einer Medikamenten-assoziierten PML im Unterschied zur klassischen PML der Ausgang nach Absetzen des auslösenden Medikamentes nicht tödlich verlaufen muss. Für diese Form wurde der Begriff "reversible" PML (rPML) vorgeschlagen (8). Eine solche Form der rPML könnte in den beiden beschriebenen Fällen mit langdauernder Lymphopenie vorgelegen haben, bei denen nicht über einen tödlichen Ausgang nach Absetzen der DMF-haltigen Medikamente berichtet wurde.

Das vorteilhafte Nutzen-Risiko-Verhältnis von FumadermÒ bei der oralen Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis insbesondere für die Langzeiterhaltungstherapie wurde in den entsprechenden Leitlinien zur Therapie der Psoriasis hervorgehoben. Erste publizierte Daten in der Indikation MS weisen darauf hin, dass dies auch für die Behandlung der MS zutrifft. Die Beachtung des empfohlenen Sicherheitsmonitorings und eine sorgfältige Auswahl der Patienten mit möglichen Risikofaktoren für PML tragen zu einer sicheren Therapie bei. 

1. Reich K, Thaci D, Mrowietz U, Kamps A, Neureither M, Luger T. Efficacy and safety of fumaric acid esters in the long-term treatment of psoriasis--a retrospective study (FUTURE). J Dtsch Dermatol Ges. 2009 Jul;7(7):603-11

2. Mrowietz U, Altmeyer P, Bieber T, Röcken M, Schopf RE, Sterry W. Treatment of psoriasis with fumaric acid esters (Fumaderm). J Dtsch Dermatol Ges. 2007 Aug;5(8):716-7

3. Rostami Yazdi M, Mrowietz U. Fumaric acid esters. Clin Dermatol. 2008 Sep-Oct;26(5):522-6

4. Nast A, Boehncke WH, Mrowietz U, Ockenfels HM, Philipp S, Reich K, Rosenbach T, Sammain A, Schlaeger M, Sebastian M, Sterry W, Streit V, Augustin M, Erdmann R, Klaus J, Koza J, Muller S, Orzechowski HD, Rosumeck S, Schmid-Ott G, Weberschock T, Rzany B; Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG); Berufsverband Deutscher Dermatologen (BVDD). S3 - Guidelines on the treatment of psoriasis vulgaris (English version). Update. J Dtsch Dermatol Ges. 2012 Mar;10 Suppl 2:S1-95

5. Ermis U, Weis J, Schulz JB. PML in a Patient Treated with Fumaric Acid. N Engl J Med. 2013 Apr 25;368(17):1657-8

6. van Oosten BW, Killestein J, Barkhof F, Polman CH, Wattjes MP. PML in a patient treated with dimethyl fumarate from a compounding pharmacy. N Engl J Med. 2013 Apr 25;368(17):1658-9

7. Haider S, Nafziger D, Gutierrez JA, Brar I, Mateo N, Fogle J. Progressive multifocal leukoencephalopathy and idiopathic CD4+lymphocytopenia: a case report and review of reported cases. Clin Infect Dis. 2000 Oct;31(4):E20-2.

8. Décard BF, Haghikia A, Tönnes C, Thöne J, Lukas C, Chan A, Gold R. Natalizumab-associated reversible encephalopathy syndrome mimicking progressive multifocal leukoencephalopathy. Mult Scler. 2013 Feb;19(2):249-51

Auch die beiden vom Hersteller genannten Patienten wiesen bekannte Risikofaktoren für eine PML auf. Ein Patient, der bereits einen Monat nach Beginn der Fumaderm-Therapie erkrankte, litt auch unter einer Sarkoidose, die laut Biogen ein Risikofaktor für eine PML ist. Er war mit Methotrexat und Steroiden behandelt worden, die die Immunkompetenz weiter eingeschränkt haben könnten.

Der andere Patient hatte die Psoriasis zuvor mit Efalizumab behandelt, er litt zudem an Krebs. Beide Faktoren könnten die Entwicklung der PML begünstigt haben. Nach den jetzigen Fallberichten könnte aber auch Fumarsäure eine Rolle gespielt haben. Es bleibt abzuwarten, ob ein entsprechender Warnhinweis in die Fachinformationen aufgenommen wird.

Die US-Arzneibehörde FDA hat im März ein Fumarsäurepräparat (Tecfidera) zur oralen Therapie der multiplen Sklerose zugelassen. In Europa wird ebenfalls mit einer Zulassung von Tecfidera gerechnet, nachdem die Europäische Arzneimittel-Agentur eine Empfehlung ausgesprochen hat. Anders als Fumaderm ist Tecfidera keine Mischung aus verschiedenen Fumarsäureestern, sondern ein Monopräparat aus Dimethyl-Fumarat.

Es wurde laut Biogen Idec vor der Zulassung an mehr als 2.600 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren getestet. Obwohl es unter der Therapie mit Tecfidera zu einem Abfall der Lymphozyten um etwa 30 Prozent kommt, ist nach Auskunft von Biogen Idec bisher kein einziger Fall einer PML bekannt geworden. Aus den Erfahrungen mit Natalizumab ist allerdings bekannt, dass das Risiko mit der Dauer der Anwendung steigt. Es könnte deshalb sein, dass die jetzt bekannt gewordenen PML-Fälle unter Fumaderm sich auch auf die Fachinformationen von Tecfidera auswirken. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #665484
tschami
am Mittwoch, 1. Mai 2013, 01:22

Psoriasis und Fumaderm

Ich war 1985 bei meiner ersten Fumaderm-Kur in CH-Leysin. Die Schweizer weigerten sich, das Medikament zuzulassen, und die Entwickler weigerten sich, das teure und tierbelastende Zulassungsprozedere zu durchlaufen. Meiner Meinung war die Therapie damals nicht nur in den Niederlanden, sondern auch in Deutschland schon zugelassen. Nach 15 Jahren Versuch und Irrtum war ich nach 4 Wochen endlich einmal erscheinungsfrei; den täglichen Flush konnte ich ertragen, und das Einhalten des Nahrungsregimes nach Dr. Schäfer tat nicht nur mir, sondern auch meinem gesunden Partner gut. Nicht einmal Eilath am Toten Meer hatte mir das bieten können. In der Folge zeigten sich jede Menge undefinierbare gesundheitliche Störungen, die mich und die Ärzte verunsicherten, bis ich von Dr. Schäfer zufällig vernahm, dass bei Psoriatikern die Lymphozyten immer erhöht sind, nach einer erfolgreichen Behandlung zusammenbrechen und quasi erst wieder das Gleichgewicht finden müssen. Als Laiin verstehe ich das und bin froh, dass mir niemand eine Leukämie-Behandlung aufgezwungen hat - heute wäre ich nicht mehr auf der Erde! Es ist einfach bedauerlich, dass sich immer mehr Studenten für's Spezialistentum entscheiden, weil's natürlich einfacher und merkwürdigerweise lukrativer ist; human ist es nicht! Gute Nacht Europa!
LNS

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