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Medizin

Was das Erbgut von AML und Endometriumkarzinom verraten

Donnerstag, 2. Mai 2013

St. Louis/New York – Mit der Sequenzierung des Erbguts der akuten myeloischen Leukämie und des Endometriumkarzinoms wurden zwei weitere weiße Flecken auf dem Cancer Genome Atlas erschlossen. Die Forscher entdeckten zum Teil überraschende Verbindungen zu anderen Krebsarten, die die Klassifizierung von Tumoren verändern und möglicherweise Impulse für neue Therapien geben könnten, wie die Forschergruppen im New England Journal of Medicine (2013; doi: 10.1056/NEJMoa1301689) und in Nature (2013; doi: 10.1038/nature12113) berichten.

Der von den US-National Institutes of Health (NIH) initiierte Cancer Genome Atlas hat seit 2008 das Erbgut von Malignomen in Gehirn (Glioblastoma multiforme), Eierstock (seröses Adenokarzinom), Darm (Adenokarzinom), Lunge (Plattenepithelkarzinom) und weiblicher Brust (invasives Mammakarzinom) entschlüsselt. Dabei zeichneten sich bereits organübergreifende Gemeinsamkeiten ab, die bei den beiden jetzt sequenzierten Tumoren bestätigt wurden.

So weist das Endometriumkarzinom nicht nur, wie man erwarten durfte, genetische Gemeinsamkeiten mit Mamma- und Ovarialkarzinomem auf. Das Team um Douglas Levine vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, das 373 Endometriumkarzinome sequenziert hat, fand auch eine ähnlich hohe Rate von Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) wie beim Kolorektalkarzinom.

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MSI sind auf Defekte der DNA-Reparaturmechanismen zurückzuführen, die bei Endometrium- und Darmkrebs häufig sein dürften. Eine weitere Gemeinsamkeit sind Mutationen im POLE-Gen. Es kodiert ein Protein, das an der Replikation und Reparatur der DNA beteiligt ist. Da es derzeit keine therapeutischen Möglichkeiten gibt, hier einzugreifen, dürfte diese Entdeckung, wie viele andere der Genomforschung in den letzten Jahren, vorerst ohne Konsequenzen bleiben.

Eine klinische Relevanz könnte sich für die Klassifikation des Endometriumkarzinoms ergeben. Aufgrund des histologischen Bildes werden derzeit zwei Phänotypen unterschieden. Der prognostisch günstigere endometrioide Typ I wird mit einer exzessiven Östrogenbildung und einer Adipositas in Verbindung gebracht. An die Operation schließt sich häufig eine Strahlentherapie an. Beim prognostisch ungünstigeren serösen Typ II, der häufiger bei älteren Frauen auftritt, ist in der Regel eine Chemotherapie erforderlich. Dies könnte sich möglicherweise in Zukunft ändern.

Die Forscher fanden nämlich bei etwa 25 Prozent der Tumoren, die die Pathologen als „high-grade endometrioiden Typ I diagnostiziert hatten, zum einen Mutationen in dem TP53-Gen, das einen Tumorsuppressor kodiert. Zum anderen wurden Kopienzahlvariationen (Copy number variation, CNV) gefunden, die eigentlich Kennzeichen von serösen Tumoren sind und auf eine schlechtere Prognose hinweisen.

Sollte sich dies in klinischen Studien bestätigen, könnten Gentests zu einer veränderten Tumorklassifikation und Therapie führen. Bei diesen Tumoren könnte möglicherweise eine Chemotherapie wie bei serösen Typ-II-Karzinomen bessere Ergebnisse erzielen (was erst in klinischen Studien untersucht werden müsste). Die anderen Typ-I-Endometriumkarzinome wiesen weniger CNV oder TP53-Mutationen auf, dafür aber andere krebsrelevante Mutationen in den Genen PTEN (einem weiteren Tumorsuppressor) oder KRAS (das in die Regulierung der Zellteilung eingreift). Hier könnten Medikamente wirken, die bisher nicht beim Endometriumkarzinom eingesetzt werden. Ob dies sinnvoll wäre, könnte ebenfalls nur in klinischen Studien gezeigt werden.

Im Gegensatz zu den soliden Tumoren waren Leukämien schon in der Vergangenheit Gegenstand genetischer Untersuchungen – die teilweise die Therapie verändert und die Heilungschancen verbessert haben. So konnte die Bildung des Philadelphia-Chromosoms bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) auf eine genetische Translokation zurückgeführt werden.

Es gelang, ein Medikament zu entwickeln, das die Folge der Translokation verhindert: Imatinib und andere Tyrosinkinase-Hemmer haben die Heilungschancen bei der CML deutlich erhöht. Ein ähnlicher Glücksfall ist bei der AML bisher ausgeblieben. Die Chancen, dass er in Zukunft gefunden wird, sind jedoch vorhanden, denn das Team um Timothy Ley von der Washington University School of Medicine in St. Louis entdeckte, dass es bei der AML zu verhältnismäßig wenig Mutationen kommt. Während die Zellen von soliden Tumoren oft hunderte verschiedener Mutationen aufweisen, wurden bei den 200 sequenzierten AML im Durchschnitt nur 13 Mutationen pro Malignom gefunden. Es sind allerdings nicht bei allen AML die gleichen Mutationen.

Anders als erwartet hatten nur 60 Prozent der Patienten Mutationen in bekannten Signalgenen. Zu diesen Signalgenen gehört FLT3, das bei etwa einem Drittel der AML mutiert war. FLT3 kodiert einen Rezeptor, der bei der Hämatopoese von Bedeutung ist. Viele Patienten hatten gleichzeitig Mutationen in zwei weiteren Genen, NPM1 und DNMT3A. Die Entdeckungen machen nach Einschätzung von Ley eine Neueinteilung der AML möglich.

Ob sie klinisch sinnvoll sind, können wiederum nur klinische Studien zeigen, die die Prognose und die Therapieerfolge bei den einzelnen Gen-Konstellationen vergleichen. Derzeit gibt es für die Mehrheit der Patienten mit intermediärem Risiko nur wenige gute Marker für gezielte Therapieentscheidungen, berichtet Ley. © rme/aerzteblatt.de

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