Melanom: Neue Immuntherapien versprechen schnelle Remissionen

New York/Los Angeles – Nachdem Bristol-Myers Squibb bereits im Vorfeld der Jahres­tagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago die Ergebnisse zu seinem neuen Immuntherapeutikum vorgestellt hatte, zieht jetzt der Konkurrent Merck nach. Der Konzern ließ ebenfalls ein Medikament testen, dass den Tumor wirkungsvoll bekämpft, indem es die „Bremsen“ des Immunsystems löst. Die Effekte waren dramatisch, doch der Nutzen bleibt offen.

Da Chemotherapien beim Melanom kaum eine Wirkung erzielen, gehörte der äußert maligne Tumor schon früh zu den Krebsarten, bei denen Medikamente erprobt wurden, die das Immunsystem beim Angriff auf den Tumor stärken sollen. Zu den Standard­therapeutika des metastasierten Melanoms zählen heute Interferone, die natürliche Killerzellen und T-Lymphozyten aktivieren, und Aldesleukin (Interleukin 2), ein Wachstumsfaktor für T-Zellen.

Die neueste Entwicklung sind Medikamente, die „eingebaute Bremsen“ des Immunsystems lösen. Der erste Wirkstoff dieser Art ist Ipilimumab, das 2011 in Europa eingeführt wurde. Ipilimumab blockiert den immunmodulatorischen Rezeptor CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) und entfacht daraufhin einen heftigen, aber nur kurzzeitig erfolgreichen Angriff des Immunsystems.

In den klinischen Studien beeindruckte Ipilimumab die Ärzte durch schnelle und manchmal komplette Remissionen. Doch im Endeffekt blieb es in der Phase-III-Studie bei einer auf durchschnittlich 4 Monate verlängerten Überlebenszeit, die mit nicht unerheblichen Nebenwirkungen erkauft wurde. Der Sinn der Therapie ist deshalb umstritten.

Ob die jetzt entwickelten Innovationen die Situation (weiter) verbessern können, lässt sich nach den in Chicago vorgestellten Ergebnissen noch nicht beurteilen. Bristol hatte im Vorfeld bereits die Ergebnisse einer Phase-I-Studie verkündet, die jetzt zum Kongress im New England Journal of Medicine (NEJM 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1302369) publiziert wurden.

An der Studie beteiligten sich 88 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, bei denen eine Therapie mit Ipilimumab geplant war. Im Rahmen der Studie erhielten die Patienten neben dem CTLA-4-Blocker Ipilimumab als zweites Medikament Nivolumab, das den Rezeptor PD-1 blockiert. CTLA-4 und PD-1 sind an unterschiedlichen Stellen an der Modulation der Immunantwort beteiligt. Die Hoffnung ist, dass sich die Wirkung beider Medikamente addiert.

Ob dies erreicht wurde, können die Ergebnisse, die Jedd Wolchok vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York jetzt vorstellte, genau genommen nicht belegen, da es keine echte Kontrollgruppe gab. Die Studie verglich eine kombinierte Therapie, in der beide Medikamente gleichzeitig eingesetzt wurden, mit einer sequentiellen Therapie, in der die Patienten nach dem Versagen von Ipilimumab mit Nivolumab weiter behandelt wurden.

Wie in der ersten Studie zu Ipilimumab waren die Kliniker von der raschen und deutlichen Tumorreduktion begeistert. Bei einigen Patienten seien die Tumore um mehr als 80 Prozent geschrumpft, berichtet Wolchok in der Pressemitteilung seiner Klinik, und die Remissionen hätten über 12 Wochen oder länger angehalten. In der Studie wird dann aber erwähnt, dass nur 5 Patienten eine komplette Response erzielten, wobei dies ebenfalls nur bedeutet, dass die Ärzte mit bildgebenden Verfahren keinen Tumor mehr nachweisen können, was bekanntlich nicht bedeutet, dass keine Tumorzellen mehr vorhanden sind.

Mangels Kontrollgruppe ist unklar, welche Vorteile sich für die Patienten ergeben. Eigentlicher Zweck der Phase-Ib-Studie ist eine Sicherheitsprüfung und die Suche nach einer tolerablen Dosis. Die Effektivität wird erst in weiteren Studien geprüft. Unter der Kombination kam es bei fast allen Patienten zu Nebenwirkungen. Am häufigsten waren Hautausschläge, Pruritus, Abgeschlagenheit und Diarrhö. Auch ein Anstieg von Lipase und Leberenzymen trat auf.

Mehr als die Hälfte der Nebenwirkungen wurde als schwerwiegend eingestuft (Grad 3 oder 4). Immerhin war kein Todesfall zu beklagen. Als Dosierung für die Wirksamkeitsprüfung wurden 1 mg/kg Körpergewicht für Nivolumab und 3 mg/kg Körpergewicht für Ipilimumab ermittelt.

Auch der Antikörper Lambrolizumab des Herstellers Merck (in Deutschland MSD) blockiert den PD-1-Rezeptor. Der Wirkstoff befindet sich wie Nivolumab erst am Anfang der klinischen Prüfung. Unter Leitung von Antoni Ribas von der Universität von Kalifornien in Los Angeles wurden 135 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom in einer Phase-I-Studie mit unterschiedlichen Dosierungen von Lambrolizumab behandelt.

Da Lambrolizumab nicht mit Ipilimumab kombiniert wurde, war die Verträglichkeit etwas günstiger (soweit Vergleiche über die Grenzen von Phase-I-Studien überhaupt möglich sind), es kam aber auch seltener zu kompletten Remissionen (6 von 135 Patienten laut Tabelle 3), wie die Publikation im New England Journal of Medicine (2013; doi: 10.1056/NEJMoa1305133) verrät.

Das hindert Ribas allerdings nicht in der Pressemitteilung seiner Klinik, von der „höchsten Rate von dauerhaften Remissionen“ beim Melanom zu berichten, die er in seiner Praxis bisher erlebt habe. Das mediane progressionsfreie Überleben wird mit mehr als 7 Monaten angegeben. Auch hier sind mangels Vergleichsgruppe keine Aussagen zur Effektivität möglich, auch wenn das bekannte rasche Fortschreiten des Melanoms im fortgeschrittenen Stadium zu Hoffnungen berechtigt.

Hoffnungen haben indes auch die beteiligten Firmen. Die jährlichem Behandlungskosten liegen bei monoklonalen Antikörpern heute im Bereich von 100.000 Euro und beide Firmen lassen bereits prüfen, ob die Wirkstoffe auch bei anderen Tumoren wirksam sein könnten. © rme/aerzteblatt.de