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Medizin

Wirbelsäulen­chirurgie: Weitere Zweifel an Sicherheit von Dibotermin alfa

Dienstag, 18. Juni 2013

dpa

Portland/York – Zwei Meta-Analysen bestätigen die Bedenken gegen den Einsatz von Dibotermin alfa bei der Spondylodese. Der 2002/2003 eingeführte Knochenwachstums­faktor, der die Fusion der Wirbelkörper beschleunigen soll, ist nach beiden Publikationen in den Annals of Internal Medicine 2013 (158: 877-889 und 890-902) nicht effektiver als eine konventionelle Spongiosaplastik, nach einer der beiden Meta-Analysen aber mit einem gewissen Krebsrisiko behaftet.

Die Firma Medtronic hatte Infuse in den USA im Jahr 2002 eingeführt. In Deutschland wird das Präparat unter dem Namen InductOs seit 2003 vertrieben. Wirkstoff ist Dibo­termin alfa, eine gentechnische Form des Knochen-Morphogeneseproteins vom Typ 2 oder rhBMP-2 (für recombinant human bone morphogenetic protein-2). rhBMP-2 gehört zu den Knochenwachstumsfaktoren, die in geringer Konzentration im Knochen vorkommen und dort die Knorpel- und Knochenentwicklung stimulieren.

Bei offenen Frakturen kann rhBMP-2 die Heilung beschleunigen. Zum Haupteinsatz­gebiet wurde jedoch die Spondylodese, bei der zwei oder mehrere Wirbelkörper fusio­niert werden, um die Stabilität der Wirbelsäule zu verbessern. Üblicherweise werden hier autologe Knochentransplantationen, etwa aus dem Beckenkamm verwendet. Bei Verwen­dung von Infuse/InductOs kann hierauf verzichtet werden, wenn auch zu hohen Kosten, denn das gentechnisch hergestellte Präparat ist nicht ganz billig (in Deutschland derzeit 3768,71 Euro pro Durchstechflasche).

In den USA erfolgte die Einführung mit einer großen Marketing-Offensive, für die sich auch namhafte Mediziner einspannen ließen, wie sich Eugene Carragee, der Schriftleiter vom Spine Journal, dem Organ der North American Spine Society, erinnert. Einige Kolle­gen verglichen die Bedeutung von Infuse zeitweise sogar mit Penicillin oder der Polio-Impfung. Später stellte sich heraus, dass drei „Meinungsführer“ im Sold des Herstellers standen.

"Meinungsführer" erhielten Millionen
Laut dem Finanzausschuss des Senats (Senate Finance Committee) sollen sie zwischen 10 und 35 Millionen US-Dollar vom Hersteller erhalten haben. Der Ausschussvorsitzende Charles Grassley sprach sogar von Zahlungen in Höhe von 210 Millionen US-Dollar in einem Zeitraum von 15 Jahren. Ob die Angaben in dieser Höhe stimmen, lässt sich von außen nicht verifizieren. Dass finanzielle Interessenskonflikte bestanden, wurde aller­dings nicht bestritten. Bekannt ist auch, dass Geldzahlungen den nüchternen Blick auf wissenschaftliche Daten trüben können – auch wenn die betroffenen Meinungsführer sich gegen jeden Vorwurf der Korruption verwahrten.

Mitte 2011 hielt Carragee seinen Kollegen in einer Übersicht im Spine Journal vor, dass sie in ihren Studien die Rate von Komplikationen von rhBMP-2 10 bis 50 Mal geringer angeben würden als in den Dokumenten der FDA zur Zulassung. In einer Artikelserie äußerten auch andere Chirurgen Zweifel an der Effektivität und Sicherheit von Infuse. Dem Hersteller wurde vorgeworfen, selektiv positive Daten zu seinem Produkt zu ver­öffentlichen. Unter zunehmendem öffentlichen Druck stimmte Medtronic der Auswertung aller klinischen Daten zu und finanzierte dieses Unternehmen mit 2,5 Millionen US-Dollar.

Mit dem Geld ließ das „Yale University Open Data Access Project“ (YODA) eine neutrale Prüfung durchführen. Zwei Teams in den USA und England sollten unabhängig vonein­ander alle Daten prüfen. Zur Verfügung standen 17 randomisierte Studien, deren Ergeb­nisse auf der Basis individueller Patientendaten neu zusammengefasst werden konnten. Die Forscher sollten zudem die Ergebnisse von Beobachtungsstudien berücksichtigen, die seit Einführung des Medikaments veröffentlicht wurden.

Beide Teams bestätigen jetzt die Zweifel an der Überlegenheit von Infuse. Rongwei Fu von der Oregon Health and Science University in Portland und Mitarbeiter kommen zu dem Ergebnis, dass die Erfolgsrate der Fusionsoperation bei Verwendung von rhBMP-2 nicht höher ist als bei einer autologen Knochentransplantation. Die Komplikationsrate könnte jedoch höher sein.

So komme es nach der „anterior lumbar interbody fusion“ – bei der die Spondylodese im Bereich der Lumbalwirbelsäule von vorne durchgeführt wird – nach Verwendung von rhBMP-2 tendenziell häufiger zu einer retrograden Ejakulation und zu urogenitalen Problemen. Bei der „anterior cervical spine fusion“ - der gleiche Eingriff im Bereich der Halswirbelsäule – wurde häufiger von Wundheilungsstörugen und Dysphagien, also Schluckstörungen, berichtet.

Erhöhte Krebsrate
Die gravierendsten Bedenken betreffen allerdings eine signifikant erhöhte Krebsrate. Fu ermittelt eine Risk Ratio von 3,45 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,98-6,00). Es traten allerdings sehr unterschiedliche Tumoren auf und die Gesamtzahl war gering. Da rhBMP-2 zu den Wachstumsfaktoren gehört, ist ein Krebsrisiko jedoch biologisch plausibel.

In der zweiten Untersuchung ist Mark Simmonds von der University of York ebenfalls eine erhöhte Rate von Krebserkrankungen aufgefallen. Das relative Risiko von 1,98 war bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,86 bis 4,54 jedoch nicht signifikant. Laut Simmonds litten die Patienten postoperativ nach der Verwendung von rhBMP-2 unter stärkeren Schmerzen, langfristig waren die Beschwerden jedoch etwas geringer. Der Oswestry Disability Questionnaire war um 3,5 Prozent niedriger, sprich besser.

Beide Gruppen weisen auf eine dürftige Qualität der Daten hin. Die Auswertung der Studien war nicht geblindet und alle Studien waren vom Hersteller gesponsert, berichtet Fu. Simmonds merkt an, dass auch die Daten der Beobachtungsstudien naturgemäß nicht ohne Verzerrungen sind.

Während Carragee sich in seinen Zweifeln bestätigt fühlt, sieht der Hersteller Medtronic keinen Grund, sein Medikament vom Markt zu nehmen. Die Ergebnisse würden die wachsende Beweislage „growing body of evidence“ zur Wirksamkeit und Sicherheit von Infuse in der von der FDA zugelassenen Indikation unterstützen, heißt es in einer Stellungnahme.

© rme/aerzteblatt.de

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