Ibrutinib: Kinase-Inhibitor gegen B-Zell-Malignome aktiv

Columbus/Houston – Der experimentelle Kinase-Inhibitor Ibrutinib, der den Signalweg des B-Zell-Rezeptors in Krebszellen blockiert, wurde für eine Reihe von Lymphomen und Leukämien entwickelt, die sich von B-Zellen ableiten. In zwei Studien im New England Journal of Medicine (NEJM) wurden hohe Remissionsraten bei Patienten mit therapie­resistenten Formen von chronischer lymphatischer Leukämie (CCL) und Mantel-Zell-Lymphom (MZL) erzielt.

Das oral verfügbare Ibrutinib hemmt die sogenannte Bruton Tyrosin-Kinase (BTK). Er soll damit gleich mehrere Überlebensstrategien von B-Zell-Malignomen außer Kraft setzen. In Zellexperimenten förderte Ibrutinib die Apoptose, inhibierte die Proliferation und isolierte die Zellen von äußeren Einflüssen (Homing), die über den B-Zell-Rezeptor vermittelt werden.

Der Wirkstoff wird derzeit bei einer Reihe von B-Zellmalignomen untersucht, zu denen neben CLL und MZL auch das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, das follikuläre Lymphom und das Plasmozytom gehören. Nach Angabe des Herstellers Pharmacyclics aus San Jose in Kalifornien laufen derzeit 30 klinische Studien.

Die jetzt zum CCL und zum MZL vorliegenden Ergebnisse sind recht vielversprechend. An der Phase 1b/2-Studie zur CCL (und zur Unterform „small lymphocytic lymphoma“ SLL) hatten 85 Patienten aus drei Kohorten teilgenommen (NEJM 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1215637). Bei den Patienten der ersten beiden Kohorten waren mindestens zwei frühere Therapien, darunter eine mit einem Purinanalogon, erfolglos geblieben.

In der dritten Gruppe wurde die Situation der Patienten nach einer erfolglosen Chemotherapie als kritisch angesehen. Die Studie war offen. Ihr Ziel war es, die Sicherheit von Ibrutinib in zwei Dosierungen (420 und 840 mg/die) zu prüfen. Wie John Byrd von der Ohio State University in Columbus berichtet, war die Verträglichkeit beider Dosierungen gut.

Es kam zwar zu Diarrhö, leichten Infektionen und Abgeschlagenheit, schwere Komplika­tionen wie eine Pneumonie waren aber selten, und nur sechs Patienten brachen die Therapie deshalb vorzeitig ab. Die Wirksamkeit lässt sich ohne Vergleichsgruppe noch nicht bewerten, eine Remissionsrate von 71 Prozent in den ersten 24 Monaten berechtigt allerdings zu gewissen Hoffnungen.

Die beiden Editorialisten Robin Foà und Anna Guarini von der Sapienza Universität in Rom können sich jedenfalls vorstellen, dass die CLL schon bald zu den hämatologischen Malignomen gehört, die primär mit biologischen Therapien statt mit Zytostatika behandelt werden (NEJM 2013: doi: 10.1056/NEJMe1303054). Ob dieser Optimismus berechtigt ist, wird man nach dem Ende der Phase-III-Studie und weiteren Studien zu einem erweiterten Einsatz wissen.

Gute Erfahrungen auch beim Mantelzell-Lymphom
Positiv waren auch die Erfahrungen mit dem Einsatz von Ibrutinib beim Mantelzell-Lymphom, einer eher seltenen Variante des Non-Hodgkin-Lymphoms (NEJM 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1306220). Die 111 Teilnehmer der internationalen Studie (deutsche Beteiligung: Köln, Ulm, München) hatten im Durchschnitt drei erfolglose Therapien hinter sich, darunter einige auch mit Bortezomib.

Trotz der ungünstigen Prognose sprachen noch 75 Patienten (68 Prozent) auf die Therapie mit Ibrutinib (in der Tagesdosis vom 560 mg an), darunter waren 23 Patienten (21 Pro­zent) mit einer Vollremission und 52 Patienten (47 Prozent) mit einer Teilre­mission. Michael Wang vom M. D. Anderson Cancer Center in Houston und Mitarbeiter geben das progressionsfreie Überleben mit 17,5 Monaten an.

Das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht. Nach 18 Monaten lebten noch 58 Prozent der Patienten. Wie in der Studie zur CLL war die Verträglichkeit gut. Insge­samt 8 Patienten brachen die Studie wegen schwerer Nebenwirkungen ab. Auch in dieser Indikation müssen die Ergebnisse der Phase-III-Studien abgewartet werden, um den Stellenwert beurteilen zu können.

Sollte sich Ibrutinib als sicher und effektiv erweisen, dürften Studien zu einem frühzei­tigeren Einsatz folgen, die den Patienten die gravierenden Nebenwirkungen einer konventionellen Chemotherapie ersparen. © rme/aerzteblatt.de