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Medizin

Diabetes: Roche stoppt klinische Entwicklung von PPAR-Agonisten

Mittwoch, 10. Juli 2013

Basel – Aufgrund von „Sicherheitssignalen und fehlender Wirkung“ in der Zwischen­aus­wertung einer Phase-III-Studie hat der Schweizer Arzneimittelkonzern Roche die klinische Entwicklung eines oralen Antidiabetikums aus der gleichen Gruppe wie der umstrittene Insulin-Sensitizer Rosiglitazon eingestellt. In den letzten Jahren waren andere Firmen bereits mit ähnlichen Wirkstoffen gescheitert.

Der Wirkstoff Aleglitazar gehört zu den sogenannten PPAR-Agonisten, die durch die Aktivierung von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) im Zellkern die Expression von Genen beeinflussen. Aleglitazar bindet gleich an zwei der drei bekannten PPAR und sollte deshalb bei Patienten mit Typ 2-Diabetes gleich zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen.

Über die Aktivierung von PPAR-alpha sollte er – ähnlich wie die Fibrate, die ebenfalls hier binden – die Dyslipoproteinämie bessern. Über PPAR-gamma würde zusätzlich der Blutzucker gesenkt und zwar über den gleichen Mechanismus wie die beiden Antidia­betika Rosi- und Pioglitazon. Rosiglitazon wurde 2010 in Europa, nicht aber in den USA, wegen Hinweisen auf ein erhöhtes Herz-Kreislauf-Risiko vom Markt genommen, Pioglita­zon gilt in dieser Hinsicht als sicher.

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Im Jahr 2010 startete Roche eine äußerst ambitionierte Phase-III-Studie zu Aleglitazar mit mehr als 7.000 Typ-2-Diabetikern. Die „AleCardio“-Studie begnügte sich – anders als sonst üblich bei Zulassungsstudien für Diabetesmedikamente – nicht mit dem Nachweis einer blutzuckersenkenden Wirkung. Der Hersteller wollte vielmehr belegen, dass Aleglitazar bei Patienten, die bereits wegen eines akuten koronaren Ereignisses hospitalisiert wurden, weitere Herzinfarkte verhindern kann.

Dies scheint nicht gelungen zu sein. Aleglitazar scheint die Rate von koronaren Ereignissen nicht gesenkt zu haben, auch wenn die Pressemitteilung keine Details zu den Ergebnissen der Zwischenauswertung gibt.

Hinzu kommt, dass es unter Aleglitazar offenbar zu einem Anstieg von Komplikationen gekommen ist. Auch hier nennt der Hersteller keine Einzelheiten. In der Presse wird jedoch über einen Anstieg von Frakturen, Nierenproblemen und Herzinsuffizienzen spekuliert, die zu den Komplikationen der beiden Glitazone gehören. Diese waren in den Zulassungsstudien nur hinsichtlich ihrer Blutzucker-senkenden Wirkung untersucht worden.

Das kardiovaskuläre Risiko von Rosiglitazon (nicht aber von Pioglitazon) war erst nachträglich in einer Meta-Analyse erkannt worden. Meta-Analysen sind aus verschiedenen Gründen anfällig für Verzerrungen, was letztlich die unterschiedliche Bewertung in den USA und in Europa erklärt. Während Rosiglitazon in Europa verboten bleibt, lockerte die FDA jüngst die Anwendungseinschränkungen.

Zum Kontext gehört das Scheitern anderer PPAR-Agonisten. Im Jahr 2006 zog Bristol-Myers Squibb den Zulassungsantrag für  Muraglitazar zurück, nachdem eine Meta-Analyse ähnlich wie bei Rosiglitazon ein erhöhte Rate von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ergeben hatte. Im gleichen Jahr gab Astra Zeneca die Entwicklung von Tesaglitazar auf, nachdem es in klinischen Studien zu Nierenproblemen (Anstieg Kreatinin, Abfall glomeruläre Filtrationsrate) gekommen war.

Muraglitazar und Tesaglitazar waren wie Aleglitazar duale Agonisten am PPAR-alpha und -gamma-Rezeptor. Bereits 2003 hatte Merck (MSD) die Entwicklung des dualen PPAR-Agonisten MK-767 gestoppt, nachdem bei Mäusen maligne Tumore aufgetreten waren. Der PPAR-Agonist TAK-559 von Takeda scheiterte 2005 an Leberproblemen.

© rme/aerzteblatt.de

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